Überprüfung von Screening-Methoden für Acetylcholinesterase-Hemmer aus natürlichen Quellen
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung, die häufiger bei Menschen über 65 Jahren auftritt. Klinisch ist sie durch Gedächtnisstörungen, Aphasie, Funktionsverlust, Demenz, Beeinträchtigung des räumlichen Vorstellungsvermögens und exekutive Dysfunktion gekennzeichnet. Gegenwärtig ist Alzheimer zu einem dringenden sozialen und medizinischen Problem geworden, das weltweit angegangen werden muss. Laut dem World Alzheimer's Disease Fact and Data Report 2020 gab es in diesem Jahr weltweit über 52 Millionen Patienten mit dieser Krankheit. Im Durchschnitt erkrankt alle drei Sekunden ein Mensch an Alzheimer, und es wird erwartet, dass diese Zahl bis 2050 auf 152 Millionen ansteigen wird. In China sind über 14,5 Millionen Menschen an Alzheimer erkrankt, was etwa einem Viertel aller Fälle weltweit entspricht und den ersten Platz in der Welt einnimmt. Bei der Entwicklung von Arzneimitteln für diese Krankheit gibt es jedoch noch keine nennenswerten Fortschritte. Zwischen 1998 und 2017 sind weltweit mehr als 146 Alzheimer-Medikamente klinisch gescheitert, mit einer klinischen Ausfallrate von 97,3%. Für 2019 wurde die Markteinführung des von China unabhängig entwickelten Medikaments "GV-971" angekündigt, das den Patienten neue Behandlungsmöglichkeiten bieten wird. Das Medikament ist jedoch nur für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit geeignet und kann deren kognitive Funktion nur bis zu einem gewissen Grad verbessern. Daher ist die Lage bei der Entwicklung neuer AD-Medikamente nach wie vor schwierig.

Derzeit hat die Forschung zu den charakteristischen pathologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit herausgefunden, dass es zu abnormalen Ablagerungen von Amyloid-Beta-Protein (A β) auf der Oberfläche des Gehirns des Patienten kommt, die senile Plaques bilden; und die übermäßige Phosphorylierung des Tau-Proteins im Gehirn des Patienten führt zur Bildung von neurofibrillären Verwicklungen in den Nervenzellen, begleitet von der Proliferation von Gliazellen. Gegenwärtig umfasst die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit hauptsächlich die "β-Amyloidprotein (A β)-Hypothese", die "Tau-Protein-Hypothese", die "Theorie des oxidativen Stresses", die "Theorie der Störung des Metallionenstoffwechsels", die "Neuroinflammationshypothese", die "Theorie der cholinergen Schädigung" usw. Die Theorie der cholinergen Schädigung ist die am frühesten vorgeschlagene Theorie zur Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und bildet auch die theoretische Grundlage für die Entwicklung der meisten derzeitigen Alzheimer-Medikamente. Diese Hypothese besagt, dass der Verlust der cholinergen Aktivität mit dem Schweregrad der Symptome bei AD-Patienten zusammenhängt. Bei der Autopsie von Alzheimer-Patienten wurden der Verlust von Neuronen in der basalen Vorderhirnregion sowie eine verringerte Aktivität der Acetylcholinesterase und der Cholin-Acetyltransferase festgestellt, was zu einer verminderten Fähigkeit zur Aufnahme und Synthese von Cholin, einer verringerten Lern- und Gedächtnisfunktion sowie zu kognitiven Beeinträchtigungen führt. Daher war die Entwicklung von Medikamenten, die die Funktion des cholinergen Systems im Körper verbessern können, schon immer ein wichtiges Ziel für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

Acetylcholinesterase (AChE) gehört zur Klasse der Serinhydrolasen und ist hauptsächlich im Nervensystem zu finden. Sein aktives Zentrum besteht hauptsächlich aus drei Teilen: der Hydrolysestelle, Anionen und hydrophoben Bereichen. AChE ist ein Schlüsselenzym der biologischen Nervenleitung, das die Hydrolyse des Neurotransmitters Acetylcholin (ACh) im cholinergen synaptischen Spalt in Cholin und Essigsäure katalysieren, die Signalstimulation beenden und die normale Übertragung von Nervensignalen im Körper blockieren kann. Bestehende Forschungen haben gezeigt, dass ACh der wichtigste Neurotransmitter ist, der an Lernen und Gedächtnis beteiligt ist. Daher kann eine Erhöhung des ACh-Spiegels im Gehirn die kognitiven Fähigkeiten und das Lerngedächtnis von Alzheimer-Patienten wirksam verbessern. Acetylcholinesterase-Inhibitor (AChEI) ist eine Substanz, die AChE reversibel hemmen kann. Er kann ACh an den Synapsen anreichern, seinen Gehalt erhöhen, die normale Übertragung von Nervensignalen im Körper sicherstellen und die Lern- und Gedächtnisfunktionen verbessern. Es ist derzeit das in der klinischen Praxis am häufigsten verwendete Medikament zur Behandlung von Alzheimer.

Natürliche Produkte sind aufgrund ihrer Vorteile wie der strukturellen Vielfalt derzeit die größte und beste Quelle für Arzneimittel. Mit der raschen Entwicklung von Extraktions-, Trennungs- und Strukturidentifizierungstechnologien haben sich die Geschwindigkeit und die Wettbewerbsfähigkeit bei der Entwicklung von Arzneimitteln aus Naturprodukten deutlich erhöht, was neue Ideen für die Suche nach neuartigen AChEIs mit einem breiten Wirkungsspektrum, minimalen toxischen Nebenwirkungen und Eignung für den Langzeitgebrauch liefert. Gleichzeitig sind wir der festen Überzeugung, dass mit der kontinuierlichen Innovation der wissenschaftlichen Technologie für das Screening von AChEIs, der ständigen Weiterentwicklung wissenschaftlicher Instrumente und der allmählichen Vertiefung der Forschung über die genaue Ätiologie von Alzheimer mehr Verbindungen mit neuartigen chemischen Strukturen und bedeutenden Wirkungen aus Naturprodukten entdeckt werden, die letztendlich Alzheimer besiegen werden.