Gennemgang af screeningsmetoder for acetylkolinesterasehæmmere fra naturlige kilder
Alzheimers sygdom (AD) er en kronisk neurodegenerativ sygdom, som er mere almindelig hos personer på 65 år og derover. Klinisk er den karakteriseret ved hukommelsessvigt, afasi, funktionstab, demens, forringelse af visuelle og rumlige færdigheder og eksekutiv dysfunktion. I øjeblikket er Alzheimers sygdom blevet et presserende socialt og medicinsk problem, som skal løses globalt. Ifølge 2020 World Alzheimer's Disease Fact and Data Report var der over 52 millioner globale patienter med sygdommen det år. I gennemsnit udvikler en person Alzheimers sygdom hvert 3. sekund, og det forventes, at dette tal vil stige til 152 millioner i 2050. I Kina lider over 14,5 millioner mennesker af Alzheimers sygdom, hvilket svarer til omkring en fjerdedel af verdens samlede antal tilfælde og giver landet en førsteplads i verden. Der er dog ikke sket nogen væsentlige fremskridt i udviklingen af lægemidler til denne sygdom på nuværende tidspunkt. Mellem 1998 og 2017 erklærede over 146 AD-lægemidler på verdensplan klinisk fiasko med en klinisk fiaskorate på hele 97,3%. I 2019 blev det annonceret, at Kinas uafhængigt udviklede lægemiddel "GV-971" ville blive lanceret, hvilket vil give patienterne nye muligheder for medicinering. Men lægemidlet er kun effektivt for patienter med mild til moderat AD og kan kun forbedre deres kognitive funktion til en vis grad. Derfor er situationen for udvikling af nye lægemidler til AD fortsat alvorlig.

På nuværende tidspunkt har forskning i de karakteristiske patologiske ændringer af AD fundet, at der er unormal aflejring af amyloid beta-protein (A β) på overfladen af patientens hjerne, der danner senile plaques; Og den overdrevne fosforylering af Tau-protein i patientens hjerne fører til dannelse af neurofibrillære floker i nerveceller ledsaget af spredning af gliaceller. På nuværende tidspunkt inkluderer patogenesen af AD hovedsageligt "β - amyloidprotein (A β) -hypotesen", "Tau-proteinhypotesen", "oxidativ stressteori", "metalionmetabolismeforstyrrelsesteori", "neuroinflammationshypotese", "kolinerg skadeteori" osv. Teorien om kolinerge skader er den tidligst foreslåede teori om patogenesen af AD, og den er også det teoretiske grundlag for udviklingen af de fleste AD-lægemidler på nuværende tidspunkt. Denne hypotese antyder, at tabet af kolinerg aktivitet er relateret til sværhedsgraden af symptomer hos AD-patienter. Obduktion af AD-patienter afslørede tab af neuroner i den basale forhjerneregion, nedsat aktivitet af acetylcholinesterase og cholinacetyltransferase, hvilket resulterede i nedsat evne til at optage og syntetisere cholin, nedsat indlærings- og hukommelsesfunktion og kognitiv svækkelse. Derfor har udvikling af lægemidler, der kan forbedre funktionen af det kolinerge system i kroppen, altid været en vigtig retning for behandling af Alzheimers sygdom.

Acetylcholinesterase (AChE) hører til serinhydrolaseklassen og findes hovedsageligt i nervesystemet. Dets aktive center består hovedsageligt af tre dele: hydrolysestedet, anioner og hydrofobe områder. AChE er et vigtigt enzym i biologisk nerveledning, som kan katalysere hydrolysen af neurotransmitteren acetylcholin (ACh) i den kolinerge synaptiske kløft til cholin og eddikesyre, afslutte signalstimulering og blokere den normale transmission af nervesignaler i kroppen. Eksisterende forskning har vist, at ACh er den vigtigste neurotransmitter, der er involveret i indlæring og hukommelse, og derfor kan en forøgelse af ACh-niveauet i hjernen effektivt forbedre AD-patienters kognitive evner og indlæringshukommelse. Acetylcholinesterasehæmmer (AChEI) er et stof, der reversibelt kan hæmme AChE. Det kan akkumulere ACh ved synapser, øge dets indhold, sikre normal transmission af neurale signaler i kroppen og forbedre indlærings- og hukommelsesfunktioner. Det er i øjeblikket det mest udbredte lægemiddel til behandling af AD i klinisk praksis.

Naturprodukter er i øjeblikket den største og bedste kilde til lægemidler på grund af deres fordele som f.eks. strukturel mangfoldighed. Med den hurtige udvikling af ekstraktions-, separations- og strukturidentifikationsteknologier er hastigheden og konkurrenceevnen for udvikling af lægemidler fra naturlige produkter steget betydeligt, hvilket giver nye ideer til at finde nye AChEI'er med en bred vifte af effekter, minimale toksiske bivirkninger og egnet til langvarig brug. Samtidig med den kontinuerlige innovation af videnskabelig teknologi til screening af AChEI'er, den kontinuerlige udvikling af videnskabelige instrumenter og den gradvise uddybning af forskningen i den nøjagtige ætiologi af AD, er vi overbevist om, at flere forbindelser med nye kemiske strukturer og betydelige virkninger vil blive opdaget fra naturlige produkter og i sidste ende besejre AD.