Ağ farmakolojisi, moleküler yerleştirme teknolojisi ve deneysel doğrulamaya dayalı olarak iskemik hipoksik ensefalopatinin tedavisinde Huangqi ekstraktının mekanizması üzerine çalışma
Neonatal iskemik ensefalopati (HIE), yenidoğan ve bebeklerin sinir büyümesini ve gelişimini etkileyen bir hastalık türüdür. Hayatta kalanlar genellikle geride çeşitli nörolojik sekeller bırakır ve bu da etkilenen çocuklar ve aileleri üzerinde ağır bir yük oluşturur. Şu anda klinik uygulamada HIE'yi tedavi etmek için özel bir ilaç bulunmamaktadır ve HIE'nin patofizyolojik mekanizmalarını incelemek, daha etkili tedavi planları bulmak için büyük önem taşımaktadır. Araştırmalar oksidatif stres, kalsiyum akışı, serbest radikal üretimi, asidoz, iyon dengesizliği, enflamasyon, apoptoz, otofaji, nekroz ve diğer faktörlerin hepsinin HIE patogenezinde önemli rol oynadığını göstermiştir. Geleneksel Çin tıbbı alanında, Huangqi ve preparatlarının HIE tedavisinde iyi etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Modern farmakoloji, Huangqi özütünün serbest oksijen radikallerini temizleme, enfeksiyonu önleme ve vasküler endoteli koruma etkilerine sahip olduğunu doğrulamıştır. Klinik uygulamada kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışma, Huangqi ekstresinin HIE tedavisindeki etki mekanizmasını ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknikleri aracılığıyla analiz etmeyi ve klinik uygulamayı teşvik etmek için referans sağlamayı amaçlamaktadır.

HİE'nin ana patofizyolojik mekanizması beyin dokusunun iskemi ve hipoksisidir. Beyin dokusu iskemisi ve hipoksisi, temel olarak hücre apoptozu, enflamatuar yanıt ve oksidatif stres yanıtı dahil olmak üzere bir dizi patolojik ve fizyolojik değişikliğe neden olabilir. İskemik ve hipoksik sinir hasarının farklı aşamaları, yukarıda bahsedilen üç fizyolojik değişiklik arasındaki etkileşimden kaynaklanır. Neonatal HİE'nin tedavisi klinik araştırmalarda her zaman sıcak ve zor bir konu olmuştur. Geleneksel "üç destek" ve "üç semptomatik" tedavi, gebelik yaşı, zaman ve tıbbi olanaklar gibi çeşitli faktörlerle sınırlıdır ve HİE için sınırlı terapötik etkilerle sonuçlanır. Klinik olarak, HIE tedavisi için tamamlayıcı veya alternatif tedaviler için acil bir arayış olmuştur. Geleneksel bir Çin ilacı olan Huangqi, son yıllarda Huangqi'deki aktif bileşenlerin etkileri üzerine yapılan modern farmakolojik araştırmalar sayesinde önemli ilerlemeler kaydetmiştir. Araştırmalar, Astragalus membranaceus'un vücudun bağışıklığını artırma, hipoksi ve oksidatif strese direnme ve vasküler endotel fonksiyonunu iyileştirme etkilerine sahip olduğunu göstermiştir. Hayvan deneyleri, Astragalus membranaceus'un sıçan beyin dokusunda B-lenfotümör-2 proteininin ekspresyon seviyesini yükseltebildiğini, nöronal apoptozu inhibe edebildiğini ve iskemi ve hipoksinin neden olduğu beyin hasarını hafifletebildiğini göstermiştir. Bununla birlikte, Astragalus membranaceus'un klinik uygulamadaki ana aktif bileşenleri ve etki mekanizmaları henüz net değildir. Ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme, büyük veri tabanlarına dayalı farmakolojik araştırmalar için son yıllarda ortaya çıkan teknolojilerdir. Büyük veri sayesinde, ilgili ilaçların ana etken maddeleri ve hedefleri elde edilir ve ilaçların spesifik etki mekanizmasını analiz etmek için hastalık hedefleriyle moleküler yerleştirme yapılır. TCMSP veri tabanına göre, Huangqi özütünün toplam 70 aktif bileşeni elde edilmiştir. Toplam 350 ilgili hedef elde edildi ve yinelenen hedefler ve gen ek açıklamaları çıkarıldıktan sonra, "Huangqi Ekstresi" içindeki aktif bileşenlerin 120 hedefi nihayet elde edildi.
Topolojik analiz yoluyla elde edilen bileşik ağı hedef haritası, Astragalus membranaceus'un HIE tedavisindeki ana aktif bileşenlerinin 4-hidroksisinnamik asit, cis aviyonik asit, astragalosid, hederagenin ve galangin olduğunu göstermektedir. 4-hidroksisinnamik asidin serbest oksijen radikallerini temizleme yeteneğine sahip olduğu kanıtlanmıştır. Hayvan deneyleri, 4-hidroksisinnamik asidin sıçanlarda nöropatik ağrıyı hafifletebildiğini göstermiştir. Xizang'da yapılan bir çalışma, cis asitretinin vücudun oksijen doygunluğunu etkili bir şekilde artırabildiğini ve hipoksinin neden olduğu olumsuz semptomları hafifletebildiğini göstermiştir; Ve aktif bileşen vücutta astragaloside IV'ün emilimini teşvik edebilir. Astragaloside IV kapsamlı bir şekilde incelenmiş ve anti-enflamatuar, anti apoptotik ve immünomodülatör biyolojik aktivitelere sahip olduğu kanıtlanmıştır, bu da onu önemli bir nöroprotektif ajan haline getirmektedir. Astragaloside gül ağacı glikozidi, Astragalus membranaceus'tan izole edilen ve insan trombosit kaynaklı büyüme faktörü BB (PDGF-BB) stimülasyonu ile indüklenen hücre dışı düzenlenmiş protein kinazların 1/2 (ERK1/2) aktivasyonunu inhibe edebilen ve mitojen aktive edici protein (MAP) kinazın fosforilasyonunu inhibe edebilen bir bileşiktir; Ayrıca ERK1/2MAP kinaz kaskad yolunu baskılayarak vasküler düz kas hücrelerinin PDGF-BB ile indüklenen proliferasyonunu inhibe edebilir. Ağ farmakolojisi çalışmaları, Huangqi'nin aktif bileşeni olan Hualiangjiangsu'nun PDK Akt sinyal yolu, tümör nekroz faktörü ve MAPK sinyal yolu aracılığıyla diz osteoartriti üzerinde terapötik etkiler gösterebileceğini göstermiştir.
HIE'nin 242 hedefi ile 120 hedefin eşleştirilmesinden sonra 18 potansiyel hedef elde edilmiştir. Daha ileri PPI ağ analizi, NOS2, PTGS2, SOD1, MAPK4 ve CASP8'in HIE tedavisinde Huangqi'nin temel hedefleri olduğunu ortaya koymuştur. Enflamasyon, HIE'nin önemli bir patojenik faktörü olarak kabul edilir ve büyük miktarda enflamatuar faktör, nöronal hücrelerin apoptozunu ve nekrozunu hızlandırabilir. NOS2, merkezi ve periferik sinir sistemlerinin nöral dokularında nitrik oksit üretimini teşvik edebilir ve inflamasyon ve oksidatif stres yanıtlarına katılabilir. Hayvan deneyleri, sıçan NOS2 geninin devre dışı bırakılmasının Rac1 sentezini inhibe edebileceğini ve böylece tümör nekroz faktörü alfanın pro-inflamatuar etkisini baskılayabileceğini göstermiştir. SOD1'in ana işlevi vücutta antioksidan etkiler göstermektir. SOD1, hücrelerde hidrojen peroksitin parçalanmasını teşvik edebildiği, serbest oksijen radikallerinin üretimini azaltabildiği ve vücudun oksidatif antioksidan sisteminin dengesini koruyabildiği için vücudun oksidatif stres tepkisinde önemli bir rol oynar. İn vitro hücre deneyleri, PTGS2'nin aşırı ekspresyonunun glikoz yoksunluğu modeli altında PC12 hücrelerinde hücre hasarını şiddetlendirebileceğini göstermiştir. Lokal iskemi ve hipoksi meydana geldiğinde ve sitokinleri serbest bıraktığında, MAPK4 yolunu aktive edebilir, bağışıklık hücrelerini pro-enflamatuar sitokinleri serbest bırakmak ve lokal enflamatuar reaksiyonları şiddetlendirmek için daha fazla uyarabilir. CASP8, hücre apoptozu ve nekrotik apoptoz için kilit bir düzenleyici faktör olmasının yanı sıra dimerizasyonu ve enzim aktivitesi yoluyla enflamatuar yanıtın düzenlenmesinde kilit bir faktördür. İçeriğindeki bir artış, yerel enflamatuar yanıtın arttığını gösterir. Yukarıdaki analizden, Astragalus membranaceus'un ana aktif bileşenlerinin yukarıda belirtilen hedeflere etki ederek HIE üzerindeki terapötik etkilerini gösterdiğini ve biyolojik süreçlerinin enflamatuar reaksiyonları, oksidatif stres hücrelerini, hasar onarımını vb. içerebileceğini görebiliriz.
Moleküler yerleştirme sonuçları, Astragalus membranaceus'taki üç aktif bileşenin, 4-hidroksisinnamik asit, cis aviyonik asit ve astragalosidin, HIE üzerinde terapötik etkiler göstermek için esas olarak hidrofobik veya hidrojen bağına dayanan temel hedeflerle iyi bağlanma aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir. Bağlanma enerjisi açısından, SOD1 ile Astragalus membranaceus gül ağacı glikozidi arasındaki en düşük bağlanma enerjisi -8,9 kcal/mol'dür. Hayvan deneyi doğrulama sonuçları, tedavi grubu sıçanların hipokampüsündeki NOS2 ve PTGS2 proteinlerinin ekspresyon seviyelerinin model grubundakilerden daha düşük olduğunu ve SOD1 proteininin ekspresyon seviyesinin model grubundakinden daha yüksek olduğunu göstermiştir. Sham cerrahi grubu sıçanların hipokampüsündeki NOS2 ve PTGS2 proteinlerinin ekspresyon seviyeleri tedavi grubu ve model grubundakilerden daha düşüktü ve SOD1'in ekspresyon seviyesi tedavi grubu ve model grubundakinden daha yüksekti, bu da Huangqi ekstraktının HIE tedavisindeki güvenilir rolünü doğrulamaktadır. İlgili çalışmalar astragalus saponinlerinin Nrf2/HO sinyal yolunu aktive edebildiğini, aşağı yönlü antioksidan gen HO-1'in ekspresyonunu yukarı yönlü düzenleyebildiğini, nitrik oksit üretimini inhibe edebildiğini, SOD aktivitesini artırabildiğini ve beyin dokusunun antioksidan kapasitesini geliştirebildiğini göstermiştir. Modern farmakoloji, Huangqi'nin serbest radikalleri temizlemedeki güçlü yeteneğinin yanı sıra, serebral iskemi-reperfüzyon sırasında trombosit aktivitesini azaltabilen, siklooksijenaz-2 ekspresyonunu inhibe edebilen ve serebral iskemi-reperfüzyon hasarını hafifletebilen flavonoidler içerdiğini de doğrulamıştır.
Özetle, bu makalede HIE tedavisinde Astragalus membranaceus ekstraktındaki ana aktif bileşenlerin mekanizmasını analiz etmek için ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknolojisi kullanılmıştır. Astragalus membranaceus ekstraktının HIE tedavisindeki üç ana bileşeninin, HIE üzerindeki terapötik etkilerini göstermek için NOS2, PTGS2, SOD1, MAPK4 ve CASP8 gibi kilit hedefler üzerinde etkili olan 4-hidroksisinnamik asit, cis aviyonik asit ve Astragalus membranaceus gül ağacı glikozidi olduğu sonucuna varılmıştır. Ağ farmakolojisi analizi de bu sürecin birden fazla bileşen, hedef ve yolun sinerjik etkisinin bir sonucu olduğunu doğrulamıştır.