Studie über den Mechanismus des Huangqi-Extrakts bei der Behandlung der ischämischen hypoxischen Enzephalopathie auf der Grundlage von Netzwerk-Pharmakologie, molekularer Docking-Technologie und experimenteller Überprüfung
Die neonatale ischämische Enzephalopathie (HIE) ist eine Krankheit, die das Nervenwachstum und die Entwicklung von Neugeborenen und Säuglingen beeinträchtigt. Die Überlebenden hinterlassen oft verschiedene neurologische Folgeerscheinungen, die für die betroffenen Kinder und ihre Familien eine schwere Belastung darstellen. Derzeit gibt es in der klinischen Praxis kein spezifisches Medikament zur Behandlung der HIE, und die Untersuchung der pathophysiologischen Mechanismen der HIE ist von großer Bedeutung für die Entwicklung wirksamerer Behandlungspläne. Die Forschung hat gezeigt, dass oxidativer Stress, Kalziumeinstrom, die Bildung freier Radikale, Azidose, Ionenungleichgewicht, Entzündung, Apoptose, Autophagie, Nekrose und andere Faktoren eine wichtige Rolle in der Pathogenese der HIE spielen. Aus dem Bereich der traditionellen chinesischen Medizin wird berichtet, dass Huangqi und seine Zubereitungen bei der Behandlung von HIE gute Wirkungen gezeigt haben. Die moderne Pharmakologie hat bestätigt, dass der Huangqi-Extrakt freie Sauerstoffradikale beseitigt, Infektionen bekämpft und das Gefäßendothel schützt. Er wird in der klinischen Praxis häufig zur Behandlung von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen eingesetzt. Diese Studie zielt darauf ab, den Wirkmechanismus des Huangqi-Extrakts bei der Behandlung von HIE durch Netzwerk-Pharmakologie und molekulare Docking-Techniken zu analysieren und so Hinweise für die Förderung der klinischen Anwendung zu liefern.

Der wichtigste pathophysiologische Mechanismus der HIE ist die Ischämie und Hypoxie des Hirngewebes. Ischämie und Hypoxie des Hirngewebes können eine Reihe von pathologischen und physiologischen Veränderungen hervorrufen, zu denen vor allem Zellapoptose, Entzündungsreaktion und oxidative Stressreaktion gehören. Die verschiedenen Stadien der ischämischen und hypoxischen Nervenschädigung werden alle durch die Interaktion zwischen den drei oben genannten physiologischen Veränderungen verursacht. Die Behandlung der neonatalen HIE war schon immer ein heißes und schwieriges Thema in der klinischen Forschung. Die traditionellen "drei unterstützenden" und "drei symptomatischen" Therapien sind durch verschiedene Faktoren wie das Schwangerschaftsalter, die Zeit und die medizinischen Einrichtungen begrenzt, was zu einer begrenzten therapeutischen Wirkung bei HIE führt. In der klinischen Praxis wird dringend nach komplementären oder alternativen Therapien zur Behandlung von HIE gesucht. Huangqi, ein traditionelles chinesisches Arzneimittel, hat in den letzten Jahren durch moderne pharmakologische Forschung über die Wirkungen der in Huangqi enthaltenen Wirkstoffe erhebliche Fortschritte gemacht. Die Forschung hat gezeigt, dass Astragalus membranaceus die körpereigene Immunität stärkt, Hypoxie und oxidativem Stress widersteht und die Funktion der Gefäßendothelien verbessert. Tierversuche haben gezeigt, dass Astragalus membranaceus die Expression des Proteins B-Lymphotumor-2 im Gehirngewebe von Ratten hochregulieren, die neuronale Apoptose hemmen und die durch Ischämie und Hypoxie verursachten Hirnschäden lindern kann. Die Hauptwirkstoffe und Wirkmechanismen von Astragalus membranaceus in der klinischen Praxis sind jedoch noch nicht klar. Netzwerkpharmakologie und molekulares Docking sind in den letzten Jahren aufkommende Technologien für die pharmakologische Forschung auf der Grundlage großer Datenbanken. Mithilfe von Big Data werden die wichtigsten Wirkstoffe und Targets verwandter Arzneimittel ermittelt, und das molekulare Docking wird mit Krankheitszielen durchgeführt, um den spezifischen Wirkmechanismus von Arzneimitteln zu analysieren. Aus der TCMSP-Datenbank wurden insgesamt 70 aktive Inhaltsstoffe des Huangqi-Extrakts ermittelt. Insgesamt wurden 350 relevante Zielmoleküle ermittelt, und nach dem Entfernen doppelter Zielmoleküle und Genkommentare wurden schließlich 120 Zielmoleküle der Wirkstoffe in "Huangqi-Extrakt" ermittelt.
Die durch topologische Analyse gewonnene Karte der Zielverbindungen zeigt, dass die wichtigsten Wirkstoffe von Astragalus membranaceus bei der Behandlung von HIE 4-Hydroxyzimtsäure, cis-Avionsäure, Astragalosid, Hederagenin und Galangin sind. Die 4-Hydroxyzimtsäure hat nachweislich die Fähigkeit, freie Sauerstoffradikale abzufangen. Tierversuche haben gezeigt, dass 4-Hydroxyzimtsäure neuropathische Schmerzen bei Ratten lindern kann. Eine Studie in Xizang hat gezeigt, dass cis-Acitretin die Sauerstoffsättigung des Körpers wirksam verbessern und die durch Hypoxie verursachten negativen Symptome lindern kann; außerdem kann der Wirkstoff die Aufnahme von Astragalosid IV im Körper fördern. Astragalosid IV wurde umfassend untersucht und hat nachweislich entzündungshemmende, antiapoptotische und immunmodulatorische biologische Aktivitäten, was es zu einem wichtigen neuroprotektiven Mittel macht. Astragalosid-Rosenholzglykosid ist eine aus Astragalus membranaceus isolierte Verbindung, die die Aktivierung der extrazellulär regulierten Proteinkinasen 1/2 (ERK1/2) hemmen kann, die durch die Stimulierung des humanen Thrombozyten-Wachstumsfaktors BB (PDGF-BB) induziert wird, und die Phosphorylierung der Mitogen-aktivierenden Proteinkinase (MAP) hemmen kann; Es kann auch die PDGF-BB-induzierte Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen hemmen, indem es den ERK1/2-MAP-Kinase-Kaskadenweg unterdrückt. Pharmakologische Netzwerkstudien haben gezeigt, dass der Wirkstoff von Huangqi, Hualiangjiangsu, über den PDK-Act-Signalweg, den Tumor-Nekrose-Faktor und den MAPK-Signalweg therapeutische Wirkungen auf Kniearthrose ausüben kann.
Nach der Zuordnung von 120 Targets mit 242 Targets von HIE wurden 18 potenzielle Targets ermittelt. Eine weitere PPI-Netzwerkanalyse ergab, dass NOS2, PTGS2, SOD1, MAPK4 und CASP8 die wichtigsten Ziele von Huangqi bei der Behandlung von HIE sind. Entzündungen gelten als ein wichtiger pathogener Faktor der HIE, und eine große Menge an Entzündungsfaktoren kann die Apoptose und Nekrose neuronaler Zellen beschleunigen. NOS2 kann die Produktion von Stickstoffmonoxid im neuronalen Gewebe des zentralen und peripheren Nervensystems fördern und ist an Entzündungen und oxidativen Stressreaktionen beteiligt. Tierversuche haben gezeigt, dass das Ausschalten des NOS2-Gens bei Ratten die Synthese von Rac1 hemmen kann, wodurch die entzündungsfördernde Wirkung des Tumor-Nekrose-Faktors alpha unterdrückt wird. Die Hauptfunktion von SOD1 besteht darin, im Körper antioxidative Wirkungen zu entfalten. SOD1 spielt eine wichtige Rolle bei der Reaktion des Körpers auf oxidativen Stress, da es den Abbau von Wasserstoffperoxid in den Zellen fördern, die Produktion von freien Sauerstoffradikalen verringern und das Gleichgewicht des oxidativen Antioxidationssystems des Körpers aufrechterhalten kann. In-vitro-Zellexperimente haben gezeigt, dass eine Überexpression von PTGS2 die Zellschäden in PC12-Zellen unter Glukoseentzug verschlimmern kann. Wenn es zu lokaler Ischämie und Hypoxie kommt und Zytokine freigesetzt werden, kann dies den MAPK4-Signalweg aktivieren, wodurch Immunzellen weiter zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine angeregt werden und lokale Entzündungsreaktionen verstärkt werden. CASP8 ist ein wichtiger Regulierungsfaktor für Zellapoptose und nekrotische Apoptose sowie ein Schlüsselfaktor bei der Regulierung von Entzündungsreaktionen durch seine Dimerisierung und Enzymaktivität. Ein Anstieg seines Gehalts deutet auf eine Verstärkung der lokalen Entzündungsreaktion hin. Aus der obigen Analyse geht hervor, dass die Hauptwirkstoffe von Astragalus membranaceus ihre therapeutischen Wirkungen auf die HIE ausüben, indem sie auf die oben genannten Ziele einwirken, und dass die biologischen Prozesse Entzündungsreaktionen, oxidative Stresszellen, Schadensbehebung usw. beinhalten können.
Die Ergebnisse des molekularen Dockings zeigten, dass die drei Wirkstoffe in Astragalus membranaceus, 4-Hydroxyzimtsäure, cis-Avionsäure und Astragalosid, eine gute Bindungsaktivität mit den wichtigsten Targets aufweisen und sich hauptsächlich auf hydrophobe oder Wasserstoffbrückenbindungen stützen, um therapeutische Effekte auf HIE auszuüben. Was die Bindungsenergie betrifft, so beträgt die niedrigste Bindungsenergie zwischen SOD1 und Astragalus membranaceus Rosenholzglykosid -8,9 kcal/mol. Die Ergebnisse des Tierversuchs zeigten, dass die Expressionsniveaus von NOS2- und PTGS2-Proteinen im Hippocampus der Ratten der Behandlungsgruppe niedriger waren als die der Modellgruppe, und das Expressionsniveau des SOD1-Proteins war höher als das der Modellgruppe. Die Expressionsniveaus der NOS2- und PTGS2-Proteine im Hippocampus der Ratten der scheinchirurgischen Gruppe waren niedriger als die der Behandlungs- und der Modellgruppe, und das Expressionsniveau des SOD1-Proteins war höher als das der Behandlungs- und der Modellgruppe, was die zuverlässige Rolle des Huangqi-Extrakts bei der Behandlung von HIE weiter bestätigt. Ähnliche Studien haben gezeigt, dass Astragalus-Saponine den Nrf2/HO-Signalweg aktivieren, die Expression des nachgeschalteten antioxidativen Gens HO-1 hochregulieren, die Stickoxidproduktion hemmen, die SOD-Aktivität erhöhen und die antioxidative Kapazität des Gehirngewebes verbessern können. Die moderne Pharmakologie hat auch bestätigt, dass Huangqi neben seiner starken Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, Flavonoide enthält, die die Thrombozytenaktivität während der zerebralen Ischämie-Reperfusion verringern, die Expression von Cyclooxygenase-2 hemmen und die zerebrale Ischämie-Reperfusionsverletzung lindern können.
Zusammenfassend wird in diesem Artikel die Netzwerk-Pharmakologie und die molekulare Docking-Technologie verwendet, um den Mechanismus der wichtigsten Wirkstoffe in Astragalus membranaceus-Extrakt bei der Behandlung von HIE zu analysieren. Es wird festgestellt, dass die drei wichtigsten Komponenten von Astragalus membranaceus Extrakt bei der Behandlung von HIE 4-Hydroxyzimtsäure, cis-Avionsäure und Astragalus membranaceus Rosenholzglykosid sind, die auf wichtige Ziele wie NOS2, PTGS2, SOD1, MAPK4 und CASP8 wirken, um ihre therapeutischen Effekte auf HIE auszuüben. Eine netzwerkpharmakologische Analyse bestätigte auch, dass dieser Prozess das Ergebnis einer synergistischen Wirkung mehrerer Komponenten, Ziele und Wege ist.