Estudio sobre el mecanismo del extracto de Huangqi en el tratamiento de la encefalopatía hipóxica isquémica basado en la farmacología de red, la tecnología de acoplamiento molecular y la verificación experimental.
La encefalopatía isquémica neonatal (EHI) es un tipo de enfermedad que afecta al crecimiento y desarrollo nervioso de recién nacidos y lactantes. Los supervivientes suelen dejar diversas secuelas neurológicas, que suponen una pesada carga para los niños afectados y sus familias. En la actualidad no existe ningún fármaco específico para tratar la HIE en la práctica clínica, por lo que el estudio de los mecanismos fisiopatológicos de la HIE es de gran importancia para encontrar planes de tratamiento más eficaces. La investigación ha demostrado que el estrés oxidativo, la afluencia de calcio, la generación de radicales libres, la acidosis, el desequilibrio iónico, la inflamación, la apoptosis, la autofagia, la necrosis y otros factores desempeñan papeles importantes en la patogénesis de la HIE. En el campo de la medicina tradicional china, se ha informado de que el Huangqi y sus preparados han mostrado buenos efectos en el tratamiento de la HIE. La farmacología moderna ha confirmado que el extracto de Huangqi tiene efectos de eliminación de radicales libres de oxígeno, antiinfección y protección del endotelio vascular. Se utiliza ampliamente en la práctica clínica para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Este estudio pretende analizar el mecanismo de acción del extracto de Huangqi en el tratamiento de la HIE mediante técnicas de farmacología de red y acoplamiento molecular, proporcionando referencias para promover su aplicación clínica.

El principal mecanismo fisiopatológico de la HIE es la isquemia y la hipoxia del tejido cerebral. La isquemia y la hipoxia del tejido cerebral pueden provocar una serie de cambios patológicos y fisiológicos, entre los que se incluyen principalmente la apoptosis celular, la respuesta inflamatoria y la respuesta al estrés oxidativo. Las diferentes etapas del daño nervioso por isquemia e hipoxia están causadas por la interacción entre los tres cambios fisiológicos mencionados anteriormente. El tratamiento de la HIE neonatal siempre ha sido un tema candente y difícil en la investigación clínica. Las terapias tradicionales de "tres apoyos" y "tres sintomáticos" están limitadas por diversos factores como la edad gestacional, el tiempo y las instalaciones médicas, lo que resulta en efectos terapéuticos limitados para la HIE. Clínicamente, ha habido una búsqueda urgente de terapias complementarias o alternativas para el tratamiento de la HIE. El huangqi, como medicina tradicional china, ha progresado significativamente en los últimos años gracias a la investigación farmacológica moderna sobre los efectos de los ingredientes activos del huangqi. Las investigaciones han demostrado que el Astragalus membranaceus tiene los efectos de mejorar la inmunidad del organismo, resistir la hipoxia y el estrés oxidativo y mejorar la función endotelial vascular. Los experimentos con animales han demostrado que el Astragalus membranaceus puede aumentar el nivel de expresión de la proteína B-linfotumor-2 en el tejido cerebral de ratas, inhibir la apoptosis neuronal y aliviar el daño cerebral causado por la isquemia y la hipoxia. Sin embargo, aún no están claros los principales principios activos y mecanismos de acción del Astragalus membranaceus en la práctica clínica. La farmacología en red y el acoplamiento molecular son tecnologías emergentes en los últimos años para la investigación farmacológica basada en grandes bases de datos. A través de big data, se obtienen los principales principios activos y dianas de fármacos relacionados y se realiza docking molecular con dianas de enfermedades para analizar el mecanismo de acción específico de los fármacos. Según la base de datos TCMSP, se obtuvieron un total de 70 ingredientes activos del extracto de Huangqi. Se obtuvieron un total de 350 dianas relevantes y, tras eliminar las dianas duplicadas y las anotaciones de genes, se obtuvieron finalmente 120 dianas de los principios activos del "Extracto de Huangqi".
El mapa de objetivos de la red de compuestos obtenido mediante análisis topológico muestra que los principales ingredientes activos del Astragalus membranaceus en el tratamiento de la HIE son el ácido 4-hidroxicinámico, el ácido cisaviónico, el astragalósido, la hederagenina y la galangina. Se ha demostrado que el ácido 4-hidroxicinámico tiene la capacidad de eliminar los radicales libres de oxígeno. Los experimentos con animales han demostrado que el ácido 4-hidroxicinámico puede aliviar el dolor neuropático en ratas. Un estudio realizado en Xizang demostró que la acitretina cis puede mejorar eficazmente la saturación de oxígeno del cuerpo y aliviar los síntomas adversos causados por la hipoxia; Y el ingrediente activo puede promover la absorción de astragalósido IV en el cuerpo. El astragalósido IV ha sido ampliamente estudiado y se ha demostrado que tiene actividades biológicas antiinflamatorias, antiapoptóticas e inmunomoduladoras, lo que lo convierte en un importante agente neuroprotector. El astragalósido glucósido de palo de rosa es un compuesto aislado de Astragalus membranaceus, que puede inhibir la activación de las proteínas quinasas reguladas extracelularmente 1/2 (ERK1/2) inducida por la estimulación del factor de crecimiento humano derivado de plaquetas BB (PDGF-BB), e inhibir la fosforilación de la proteína quinasa activadora de mitógenos (MAP); También puede inhibir la proliferación de células musculares lisas vasculares inducida por PDGF-BB mediante la supresión de la vía de la cascada ERK1/2MAP cinasa. Los estudios de farmacología en red han demostrado que el ingrediente activo del Huangqi, el Hualiangjiangsu, puede ejercer efectos terapéuticos sobre la osteoartritis de rodilla a través de la vía de señalización PDK Akt, el factor de necrosis tumoral y la vía de señalización MAPK.
Después de mapear 120 dianas con 242 dianas de HIE, se obtuvieron 18 dianas potenciales. El análisis posterior de la red PPI reveló que NOS2, PTGS2, SOD1, MAPK4 y CASP8 son las dianas principales de Huangqi en el tratamiento de la HIE. La inflamación se considera un importante factor patogénico de la HIE, y una gran cantidad de factores inflamatorios puede acelerar la apoptosis y la necrosis de las células neuronales. La NOS2 puede promover la producción de óxido nítrico en los tejidos neuronales de los sistemas nerviosos central y periférico, y participar en las respuestas a la inflamación y al estrés oxidativo. Los experimentos con animales han demostrado que la anulación del gen NOS2 de rata puede inhibir la síntesis de Rac1, suprimiendo así el efecto proinflamatorio del factor de necrosis tumoral alfa. La función principal de la SOD1 es ejercer efectos antioxidantes en el organismo. La SOD1 desempeña un papel importante en la respuesta al estrés oxidativo del organismo, ya que puede promover la descomposición del peróxido de hidrógeno en las células, reducir la producción de radicales libres de oxígeno y mantener el equilibrio del sistema antioxidante oxidativo del organismo. Experimentos celulares in vitro han demostrado que la sobreexpresión de PTGS2 puede exacerbar el daño celular en células PC12 bajo el modelo de privación de glucosa. Cuando se produce isquemia e hipoxia local y se liberan citoquinas, se puede activar la vía MAPK4, estimulando aún más a las células inmunitarias para que liberen citoquinas proinflamatorias y exacerbando las reacciones inflamatorias locales. CASP8 es un factor regulador clave de la apoptosis celular y la apoptosis necrótica, así como un factor clave en la regulación de la respuesta inflamatoria a través de su dimerización y actividad enzimática. Un aumento de su contenido indica un aumento de la respuesta inflamatoria local. Del análisis anterior se desprende que los principales principios activos del Astragalus membranaceus ejercen sus efectos terapéuticos sobre la HIE actuando sobre las dianas mencionadas, y sus procesos biológicos pueden implicar reacciones inflamatorias, células de estrés oxidativo, reparación de daños, etc.
Los resultados del acoplamiento molecular mostraron que los tres ingredientes activos del Astragalus membranaceus, el ácido 4-hidroxicinámico, el ácido cisaviónico y el astragalósido, tienen una buena actividad de unión con objetivos clave, basándose principalmente en enlaces hidrofóbicos o de hidrógeno para ejercer efectos terapéuticos sobre la HIE. En términos de energía de unión, la energía de unión más baja entre SOD1 y el glucósido de palo de rosa Astragalus membranaceus es de -8,9 kcal/mol. Los resultados de la verificación de los experimentos con animales mostraron que los niveles de expresión de las proteínas NOS2 y PTGS2 en el hipocampo de las ratas del grupo de tratamiento eran inferiores a los del grupo modelo, y el nivel de expresión de la proteína SOD1 era superior al del grupo modelo. Los niveles de expresión de las proteínas NOS2 y PTGS2 en el hipocampo de las ratas del grupo de cirugía simulada fueron inferiores a los del grupo de tratamiento y el grupo modelo, y el nivel de expresión de la proteína SOD1 fue superior al del grupo de tratamiento y el grupo modelo, lo que confirma aún más el papel fiable del extracto de Huangqi en el tratamiento de la HIE. Estudios relacionados han demostrado que las saponinas de astrágalo pueden activar la vía de señalización Nrf2/HO, aumentar la expresión del gen antioxidante HO-1, inhibir la producción de óxido nítrico, aumentar la actividad de SOD y mejorar la capacidad antioxidante del tejido cerebral. La farmacología moderna también ha confirmado que, además de su gran capacidad para eliminar los radicales libres, el Huangqi contiene flavonoides que pueden reducir la actividad plaquetaria durante la isquemia-reperfusión cerebral, inhibir la expresión de la ciclooxigenasa-2 y aliviar la lesión por isquemia-reperfusión cerebral.
En resumen, este artículo utiliza la farmacología de redes y la tecnología de acoplamiento molecular para analizar el mecanismo de los principales principios activos del extracto de Astragalus membranaceus en el tratamiento de la HIE. Se concluye que los tres componentes principales del extracto de Astragalus membranaceus en el tratamiento de la HIE son el ácido 4-hidroxicinámico, el ácido cis aviónico y el glucósido de palo de rosa de Astragalus membranaceus, que actúan sobre dianas clave como NOS2, PTGS2, SOD1, MAPK4 y CASP8 para ejercer sus efectos terapéuticos en la HIE. El análisis farmacológico en red también confirmó que este proceso es el resultado de un efecto sinérgico de múltiples componentes, dianas y vías.