Защитное действие аллантоина в ямсе на вызванную циклофосфамидом преждевременную недостаточность яичников
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - распространенное заболевание гинекологической эндокринной системы. В последние годы частота встречаемости ПОФ у женщин детородного возраста увеличилась, а снижение функции яичников серьезно повлияло на качество жизни пациенток и значительно повысило риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, нарушений обмена веществ и других сопутствующих заболеваний. У больных раком и системной красной волчанкой клиническое применение ПОФ и циклофосфамида (ЦФ) тесно связано. ЦФ может нарушать функцию яичников через окислительный стресс, секрецию гормонов и воспаление. Поиск безопасного и эффективного протектора функции яичников - ключ к последующей клинической разработке препарата.
Ямс, как одно из традиционных китайских лекарственных средств, имеющих одинаковое происхождение от медицины и пищи, содержит богатые активные вещества, такие как стероидные сапонины, полисахариды, аллантоин, флавоноиды и фенольные гликозиды. Разнообразие химического состава обеспечивает различные фармакологические эффекты, такие как антиоксидантное, противовоспалительное, иммунорегулирующее, снижающее уровень мочевой кислоты, противоопухолевое и терапевтическое действие при заболеваниях почек. Исследования показали, что разработка и использование китайских лекарственных материалов и натуральных продуктов, которые имеют общее происхождение как пища и лекарство, имеют большое значение для защиты яичников. Аллантоин (ALL) - основной активный ингредиент ямса, который выполняет такие функции, как антистрессовая, противовоспалительная, регулирующая микробиоту кишечника и способствующая росту клеток. В ходе предыдущих исследований группа ученых обнаружила, что ямс и ALL оказывают эстрогеноподобное действие через экспрессию альфа-рецепторов эстрогена и рецепторов эстрогена, связанных с белком G, в тканях матки. Натуральные растительные эстрогены оказывают положительное влияние на развитие фолликулов яичников у крыс. Таким образом, в данном исследовании на модели крыс с преждевременной недостаточностью яичников, вызванной CP, изучалось, как ALL улучшает уровень гормонов, развитие фолликулов и их созревание у крыс с POF, а также исследовался механизм улучшения POF с точки зрения окислительного стресса, что дает основания для разработки и использования батата и его активного ингредиента ALL для защиты женской репродуктивной функции.

 

Циклофосфамид (ЦФ) - химиотерапевтический препарат, широко используемый для лечения злокачественных опухолей и аутоиммунных заболеваний, но его токсические побочные эффекты очень сильны и могут вызвать необратимое повреждение яичников. В последние несколько десятилетий защита репродуктивной способности и восстановление функции яичников стали очень важными в лечении рака, поскольку такая схема лечения позволяет улучшить качество жизни женщин, страдающих раком. Кроме того, ЦП может влиять на основные органы, такие как сердце и почки, активируя маркеры окислительного стресса и чрезмерное потребление антиоксидантных защитных механизмов. Поэтому уменьшение вреда, наносимого ЦП органам, путем регулирования окислительного стресса является одной из задач данного исследования.

Токсичность CP связана с образованием одного из его метаболитов - акролеина. После лечения ЦП у онкологических больных наблюдается значительное снижение уровня глутатиона (GSH), что может быть результатом связывания акролеина. GSH - это трипептид, важный антиоксидант и уничтожитель свободных радикалов в организме. В то же время ЦП изменяет активность других эндогенных антиоксидантов в здоровой ткани яичников, таких как СОД, способствуя внутриклеточному повреждению клеток яичников свободными радикалами. В данном исследовании ALL значительно защищал яичники крыс от окислительного стресса, вызванного CP. ALL - это метаболит, образующийся при деградации пуринов, который присутствует в организме животных и растений. Он может способствовать росту клеток кожи и заживлению ран, стимулировать рост фибробластов и обладает эстрогеноподобным действием. Поэтому, изучая его защитные эффекты против повреждения органов, данное исследование также фокусируется на его антиоксидантных эффектах и путях действия. В этом исследовании было обнаружено, что аллантоин в дозах 70 мг/кг и 140 мг/кг поддерживает активность GSH Px и SOD в яичниках и значительно подавляет МДА, защищая яичники крыс от окислительного стресса, вызванного CP, и повреждая яичники.

Ядерный транскрипционный фактор Nrf2 относится к семейству активаторов транскрипции CNC leucine zipper, которые защищают гены, кодирующие белки, индуцируя антиоксидантную активность, и регулируют реакции окислительного деоксигенации во внутриклеточной среде. Nrf2 активирует нижележащие антиоксидантные белки и ферменты, связываясь с элементами антиоксидантного ответа (ARE), и защищает от окислительного стресса. В данном исследовании мы обнаружили снижение экспрессии Nrf2 и повышение окислительного стресса в яичниках крыс POF; ALL регулирует уровень Nrf2 в определенной дозе. Исследования показали, что экспрессия нижележащих целевых генов (HO-1, NQO1 и др.) соответствует ядерной транслокации Nrf2, что не только подтверждает вовлеченность пути Kelch like as social protein 1 (Keap1) - Nrf2 ARE, но и предполагает, что HO-1 и NQO1 играют критическую роль в поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза. HO-1 - это подтип гемовой оксигеназы, который легко стимулируется и индуцируется, играя косвенную антиоксидантную роль. NQO1 может очищать супероксидные анион-радикалы и уменьшать чрезмерное накопление реактивных видов кислорода (ROS), регулируемое окислительным стрессом. В нашем исследовании на модели крыс с ПОФ не было обнаружено значительной экспрессии NQO1 в яичниках. Однако после непрерывного введения в течение 14 дней положительные препараты EV и ALL значительно повышали уровень экспрессии NQO1 в дозе 70 мг/кг, что позволяет предположить, что они также могут играть положительную роль в стрессовом повреждении яичников. Этот результат может быть связан со стабильностью, двойными активными сайтами и неферментативной активностью NQO1. Возможно, стимуляция CP не активировала NQO1, в то время как ALL может связываться с активным сайтом в определенной дозе. Поэтому необходимы дальнейшие исследования. Модель крыс POF значительно снизила экспрессию HO-1 в яичниках, в то время как положительный препарат EV и ALL показали значительное улучшение экспрессии HO-1 в дозе 140 мг/кг. HO-1 - это стресс-реактивный белок, катализирующий деградацию и превращение белков гема в билирубин. Продукты его метаболизма обладают антиоксидантным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим действием. Таким образом, HO-1 может играть защитную роль в условиях стресса, что позволяет предположить, что ALL может улучшить повреждение яичников у крыс с ПОФ путем регуляции HO-1 для оказания антиоксидантного воздействия на стресс. Необходимы дальнейшие исследования для изучения влияния окислительного стресса на путь NQO1 в этом исследовании.

ALL увеличивал экспрессию HO-1 и Nrf2 в ткани яичников крыс с ПОФ, снимал окислительный стресс, регулировал уровень гормонов и улучшал дисфункцию яичников у крыс с ПОФ. Данное исследование служит основой для разработки и использования ямса и его активного ингредиента ALL.