Исследование структурной модификации спирта пиксиу и его антикоагулянтной активности против фактора Xa
Трава пиксиу - это однолетнее травянистое растение рода пиксиу семейства Астровые (Asteraceae). В Фармакопее Китайской Народной Республики издания 2020 года высушенные надземные части трех растений семейства Asteraceae, а именно Siegesbeckia orientalis L., Siegesbeckia pubescens Makino и Siegesbeckia glabrescent Makino, включены в традиционную китайскую медицину как "Siegesbeckia". Он обладает эффектами рассеивания ветра и сырости, способствует развитию суставов и выводит токсины. Применяется при ревматизме и болях, мышечной и костной слабости, болезненности и слабости в пояснице и коленях, параличе конечностей, гемиплегии, краснухе и мокнущих язвах. Современные фармакологические эксперименты показали, что экстракт Polygonatum sibiricum обладает противовоспалительным, противоаллергическим, антитромботическим и антигистаминным действием. Исследования химического состава и фармакологической активности показали, что большое количество дитерпеноидных соединений в Polygonatum sibiricum является материальной основой для его различных эффектов, особенно в противовоспалительном, обезболивающем, а также активизирующем и устраняющем застой крови аспектах.
Дарутигенол - дитерпеноидное соединение, полученное из растения Scutellaria baicalensis. Современные фармакологические эксперименты показали, что дарутигенол может значительно подавлять максимальную скорость агрегации тромбоцитов и скорость адгезии у крыс, продлевать время растворения эуглобулина и время кровотечения и свертывания у мышей, значительно снижать вязкость цельной крови и вязкость плазмы у крыс с моделью стаза крови, улучшать аномальную реологию крови и подавлять синтез TXB2 у крыс с моделью стаза крови. Обладает выраженным антитромботическим, тромболитическим, антикоагулянтным и гемореологическим действием. Фактор свертывания крови Xa (FXa) находится на пересечении эндогенного и экзогенного путей свертывания и играет важную роль в пути свертывания крови, что делает его одним из горячих пунктов в исследованиях антикоагулянтных препаратов в последние годы. Поэтому в данной работе были проведены исследования структурной модификации активного соединения Pixiu alcohol, выделенного из травы Pixiu нашей исследовательской группой на ранней стадии, и изучено его влияние на фактор свертывания Xa, чтобы обнаружить молекулы ведущих соединений с лучшей активностью. Это исследование послужит основой для открытия новых антитромботических препаратов на основе малых молекул и развития лекарственных растений, таких как Hedyotis diffusa.

 

Из клинической эффективности ингибиторов FXa, представленных идубаном, видно, что он обладает хорошим антикоагулянтным действием, широким терапевтическим окном, не склонен вызывать гиперкоагуляционные реакции и обладает высокой безопасностью. Сегодня это стало актуальной темой в исследованиях антикоагулянтных препаратов. Натуральные продукты обладают уникальными преимуществами в антикоагуляции, и обнаружение активных ингредиентов из традиционной китайской медицины с точной клинической эффективностью и проведение исследований структурных модификаций может стать важным способом открытия новых антикоагулянтов. Спирт пиксиу - это активное соединение, выделенное из травы пиксиу традиционной китайской медицины. Предыдущие исследования показали, что он обладает значительной антикоагулянтной активностью. Поэтому в данной работе были проведены исследования структурной модификации спирта Pixiu и скрининг на ингибирующую активность FXa с целью выявления новых ингибиторов FXa, имеющих ценность для разработки.

Исходя из структурных особенностей берберина, в его исходную структуру было введено гетероциклическое кольцо для улучшения гидрофильности и активности этого типа соединений. Таким образом, было разработано и синтезировано несколько производных путем введения пятичленного гетероциклического кольца в А-кольцо берберина. Проведя эксперименты in vitro по ингибированию FXa берберином и его производными, было получено семь соединений с хорошей активностью (IC50<10 мк моль/л). По сравнению с берберином большинство производных показали некоторое усиление ингибирующей активности фактора свертывания FXa, среди которых соединения 9 и 11 были наиболее значительными, со значениями IC50 0,71 ± 0,07 и 0,22 ± 0,03 мк моль/л, соответственно. Предварительные исследования взаимосвязи структура-активность показали, что введение метиленовых групп в 15,16-диолы исходной структуры и введение гетероциклов в кольцо А может повысить активность соединений, причем электронный эффект на гетероциклические заместители играет важную роль в повышении активности. Согласно анализу моделей взаимодействия лиганд-белок в системе автоматизированного проектирования лекарств, гидроксильная группа на имидазольном кольце соединения 9 и аминогруппа на тиофеновом кольце соединения 11 действуют как доноры водородных связей, образуя водородные связи с FXa, тем самым повышая сродство между соединением и рецептором. Это может быть причиной его сильной активности. Кроме того, гетероцикл серы в структуре соединения 11 может способствовать улучшению активности соединения, и это требует дальнейшего изучения. Вышеизложенное даст новые идеи для дальнейшей оптимизации структуры производных берберина.