Обзор методов скрининга ингибиторов ацетилхолинэстеразы из природных источников
Болезнь Альцгеймера (БА) - это хроническое нейродегенеративное заболевание, которое чаще всего встречается у людей в возрасте 65 лет и старше. Клинически она характеризуется ухудшением памяти, афазией, потерей функций, деменцией, нарушением зрительно-пространственных навыков и исполнительной дисфункцией. В настоящее время БА стала актуальной социальной и медицинской проблемой, требующей решения на глобальном уровне. По данным Всемирного доклада о фактах и данных о болезни Альцгеймера за 2020 год, в мире насчитывалось более 52 миллионов пациентов с этим заболеванием. В среднем каждые 3 секунды у одного человека развивается болезнь Альцгеймера, и ожидается, что к 2050 году это число увеличится до 152 миллионов человек. В Китае более 14,5 миллиона человек страдают от СД, что составляет около четверти всех случаев заболевания в мире и занимает первое место в мире. Однако в настоящее время значительного прогресса в разработке лекарств от этого заболевания не наблюдается. В период с 1998 по 2017 год более 146 препаратов для лечения БА во всем мире признаны клинически неудачными, причем показатель клинических неудач достигает 97,3%. В 2019 году было объявлено о запуске китайского препарата "GV-971", разработанного самостоятельно, который предоставит пациентам новые возможности медикаментозного лечения. Однако препарат эффективен только для пациентов с легкой и умеренной формой БА и может лишь в определенной степени улучшить их когнитивные функции. Таким образом, ситуация с разработкой новых лекарств от БА остается тяжелой.

В настоящее время исследования характерных патологических изменений при БА выявили, что на поверхности мозга пациента происходит аномальное отложение белка амилоида бета (A β), образующего старческие бляшки; а избыточное фосфорилирование белка Тау в мозге пациента приводит к образованию нейрофибриллярных клубков в нервных клетках, сопровождающееся пролиферацией глиальных клеток. В настоящее время патогенез БА в основном включает "гипотезу β-амилоидного белка (A β)", "гипотезу белка Тау", "теорию окислительного стресса", "теорию нарушения метаболизма ионов металлов", "гипотезу нейровоспаления", "теорию холинергического повреждения" и др. Теория холинергического повреждения - самая ранняя из предложенных теорий патогенеза БА, она же является теоретической основой для разработки большинства лекарств от БА в настоящее время. Согласно этой гипотезе, потеря холинергической активности связана с тяжестью симптомов у больных БА. Вскрытие пациентов с БА выявило потерю нейронов в базальной области переднего мозга, снижение активности ацетилхолинэстеразы и холинацетилтрансферазы, что привело к снижению способности поглощать и синтезировать холин, снижению функции обучения и памяти, а также когнитивным нарушениям. Поэтому разработка препаратов, способных улучшить работу холинергической системы в организме, всегда была важным направлением в лечении болезни Альцгеймера.

Ацетилхолинэстераза (АХЭ) относится к классу сериновых гидролаз и присутствует в основном в нервной системе. Ее активный центр состоит в основном из трех частей: участка гидролиза, анионов и гидрофобных областей. АХЭ - ключевой фермент в биологической нервной проводимости, который может катализировать гидролиз нейромедиатора ацетилхолина (АХ) в холинергической синаптической щели на холин и уксусную кислоту, прекращать стимуляцию сигнала и блокировать нормальную передачу нервных сигналов в организме. Существующие исследования показали, что АХ является наиболее важным нейромедиатором, участвующим в обучении и памяти, поэтому повышение уровня АХ в мозге может эффективно улучшить когнитивные способности и способность к запоминанию у пациентов с БА. Ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChEI) - это вещество, которое может обратимо ингибировать AChE. Он способен накапливать АХ в синапсах, увеличивать его содержание, обеспечивать нормальную передачу нейронных сигналов в организме, улучшать функции обучения и памяти. В настоящее время это наиболее широко используемый в клинической практике препарат для лечения БА.

В настоящее время природные продукты являются крупнейшим и лучшим источником лекарственных средств благодаря таким их преимуществам, как структурное разнообразие. С быстрым развитием технологий экстракции, разделения и структурной идентификации скорость и конкурентоспособность разработки лекарств из натуральных продуктов значительно возросли, что дает новые идеи для поиска новых АХЭИ с широким спектром действия, минимальными побочными токсическими эффектами и пригодных для длительного применения. В то же время, благодаря постоянному обновлению научных технологий для скрининга АХЭИ, постоянному совершенствованию научных инструментов и постепенному углублению исследований точной этиологии БА, мы твердо уверены, что из натуральных продуктов будет открыто еще больше соединений с новыми химическими структурами и значительными эффектами, что в конечном итоге приведет к победе над БА.