Анализ механизма действия препарата Даньшень Чуаньсинь в лечении болезни Альцгеймера на основе сетевой фармакологии
По мере старения населения планеты заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА) также растет год от года, и, по оценкам специалистов, к 2050 году она увеличится до 115 миллионов человек, представляя собой серьезную угрозу здоровью и качеству жизни пожилых людей и создавая огромную нагрузку на семьи и общество. Из-за коварного начала, длительного течения, сложных клинических проявлений и патогенеза БА, процент излечения современной западной медициной крайне низок, к тому же она склонна к лекарственной устойчивости и имеет множество побочных эффектов. Традиционная китайская медицина имеет долгую историю лечения БА, и ее эффективность признана.

В династии Цин в "Теории синдрома крови" Тан Жунчуаня говорилось, что "если кровь находится сверху, она будет мутной и неясной". В "Исправлении ошибок в медицинском лесу" Ван Цинчжэня говорится: "Если есть застой крови, то она легко забывается". Поэтому застой крови является важным патогенетическим фактором деменции, а стимулирование кровообращения и устранение застоя крови - один из основных методов лечения БА. Изучив литературу по традиционной китайской медицине, Янь и др. обнаружили, что широко используемые в лечении болезни Альцгеймера препараты эффективны для стимулирования кровообращения и устранения застоя крови. Среди 90 основных формул для лечения болезни Альцгеймера Дань чаще всего использовался в сочетании с Чуаньсюн, что позволяет предположить, что Даньшень Чуаньсюн может оказывать хороший терапевтический эффект на БА. В данном исследовании применяются методы сетевой фармакологии для изучения механизма действия препарата Даньшэнь Чуаньсюн при лечении БА, чтобы предоставить ценную информацию для клинического лечения БА методом стимулирования кровообращения и устранения застоя крови.

АД относится к категории "слабоумие" и "деменция" в традиционной китайской медицине. Пожилые люди постепенно утрачивают функции пяти органов, не способны стимулировать циркуляцию крови из-за дефицита ци и имеют плохое кровообращение. Они склонны к застоям и непроходимости меридианов, что приводит к застою в мозге и теле, потере питания духа и дисфункции божественного механизма, в конечном итоге приводя к слабоумию. Как говорится в "Медицинском Чжун Чжун Шэнь Си Лу": "Застой меридианов головного мозга может непосредственно повредить синдром". Как сказано в "Медицинском Чжун Чжун Шэнь Си Лу": "Застой меридианов головного мозга может напрямую повредить мозговой мозг, постепенно опустошить отверстия мозга, постепенно потерять духовную память и в конечном итоге превратиться в синдром слабоумия". Таким образом, застой крови является важным патогенетическим фактором БА, а метод стимулирования кровообращения и устранения застоя крови - одним из важных методов лечения для профилактики и лечения БА. Даньшэнь обладает эффектами стимулирования кровообращения, устранения застоя крови и успокоения ума. В день "Дянь Нань Бэнь Цао": "Питать сердце и настраивать ум, успокаивать ум и успокаивать сердце, лечить забывчивость, учащенное сердцебиение и бессонницу". Chuanxiong обладает эффектами, способствующими циркуляции крови, рассеивающими ветер и снимающими боль. В "Bencao Tongxuan" говорится, что он может "осушать и останавливать диарею, способствовать циркуляции ци и открывать застойные явления, устранять застой крови и генерировать новую энергию". Когда кровь находится в большом движении, она не может генерироваться; когда кровь не находится в движении, она останавливается и не может генерироваться. "Хотя Чуаньсюн Синь Сань производит кровь, ее красота заключается в движении, а не в рассеивании. Синь ци открывает застойные явления, усиливает чистую ян ци, удаляет сырость из головы, хорошо справляется с блокировкой, может очистить ум и генерировать новую энергию. Сочетание этих двух сил позволяет крови течь беспрепятственно, меридианам мозга не мешать, сущности превосходить и наполнять костный мозг, крови подниматься и питать мозг, способствовать циркуляции крови, устранять застой крови и пробуждать ум.

В данном исследовании было получено 25 соединений Даньшень Чуаньсянь путем OB и DL скрининга на платформе TCMSP, а также поиска соответствующей литературы для дополнения характерных соединений в традиционной китайской медицине. Среди них активный ингредиент Даньшэна, Даньшэнтун IIA, обладал самой высокой активностью и мог действовать на 32 мишени, в то время как Ligusticum chuanxiong обладал самой высокой активностью в Chuanxiong с 27 мишенями. Исследования показали, что таншинон IIA может подавлять пролиферацию микроглии, снижать экспрессию воспалительных цитокинов IL-1 β и TNF - α, а также ингибировать избыточное фосфорилирование белка Тау для борьбы с апоптозом нейронов, оказывая тем самым терапевтический эффект на AD. Исследования показали, что лигустразин может регулировать экспрессию Bcl-2, Bax и каспазы-3, воздействуя на PI3K/Akt-путь, тем самым антагонизируя A β 25-35-индуцированный апоптоз клеток.

Результаты анализа GO-богатства показывают, что мишени препарата "Даньшень Чуаньсюн" распределены в различных клеточных компонентах, преимущественно в цитоплазме, и участвуют в биологических процессах через различные режимы связывания, включая воспалительную реакцию, процесс апоптоза, реакцию на окислительный стресс, старение, память, реакцию каскада MAPK, положительную регуляцию процесса апоптоза нейронов, регуляцию воспалительной реакции, активную регуляцию активации лейкоцитов, развитие нервной системы и др. Исследования показывают, что воспалительные реакции в головном мозге являются важным звеном в возникновении БА. Исследования подтвердили, что апоптоз и реакция на окислительный стресс играют чрезвычайно важную роль в возникновении и развитии болезни Альцгеймера. Это позволяет предположить, что препарат "Даньшень Чуаньсюн" может оказывать терапевтическое действие на БА через множество мишеней и путей. Для подтверждения результатов анализа сетевой фармакологии в данном исследовании был выбран препарат "Даньшень Чуаньсюн" для экспериментальной проверки выживаемости клеток, воспалительной реакции и апоптоза клеток PC12, индуцированных A β 25-35. Результаты показали, что Даньшэнь Чуаньсюн может значительно повысить выживаемость клеток PC12, подавить воспалительную реакцию клеток PC12 и снизить уровень апоптоза клеток PC12, оказывая терапевтический эффект на AD.

Анализ путей обогащения KEGG показал, что сигнальный путь MAPK занимает первое место, за ним следует сигнальный путь NF kB. Сигнальный путь MAPK в клетках млекопитающих в основном состоит из сигнального пути p38, сигнального пути ERK и сигнального пути JNK. Исследования показали, что уровень экспрессии p38 в тканях мозга сильно коррелирует с тяжестью деменции. Исследование показало, что путь p38MAPK может участвовать в процессе апоптоза клеток нейронов, способствуя транслокации Bax и активируя активность каспазы-3. Исследования показали, что ингибирование пути p38MAPK может подавлять апоптоз клеток ткани мозга, индуцированный A β 1-42 у крыс на модели AD. Сигнальный путь NF kB может участвовать в процессах сигнальной трансдукции воспаления, апоптоза нейронов и регуляции различных генов в нервной системе. Исследования показали, что p38MAPK тесно связан с NF kB, а активированный p38MAPK может вызывать экспрессию воспалительных цитокинов для активации NF kB. Если подавить экспрессию p38MAPK, активация NF kB также будет подавлена. Danshen Chuanxiong может ингибировать воспаление и апоптоз клеток путем регулирования сигнального пути p38MAPK/NF kB, тем самым задерживая возникновение и развитие AD.

В данном исследовании был выбран препарат Даньшэнь Чуаньсянь для экспериментальной проверки результатов исследования сетевой фармакологии его регуляторного влияния на сигнальный путь p38MAPK/NF kB, индуцированный A β 25-35 в клетках PC12. Результаты эксперимента свидетельствуют о том, что Danshen Chuanxiong может значительно снизить уровень p38MAPK/NF kB сигнального пути, что в конечном итоге препятствует развитию AD.

В данном исследовании сетевая фармакология применялась для изучения конкретных мишеней и молекулярных механизмов действия препарата Даньшэнь Чуаньсинь в лечении болезни Альцгеймера. Результаты показали, что лечение болезни Альцгеймера препаратом Даньшэнь Чуаньсянь в основном достигается за счет синергетического эффекта множества компонентов, мишеней и путей, что является важным руководством для клинических исследований механизма лечения болезни Альцгеймера препаратом Даньшэнь Чуаньсянь.