Tanulmány a tibeti gyógyszer, a Weng Bu hatásmechanizmusáról a fekélyes vastagbélgyulladásban
A wengbu egy hagyományos tibeti gyógyszer, amely a Myricaria, Tamaricaceae különböző növényeinek zsenge leveleiből származik, és széles körben elterjedt Xizangban, Qinghaiban, Yunnanban és más helyeken. A modern kutatások kimutatták, hogy a Wenbu fő kémiai összetevői flavonoidok és polifenolos vegyületek. Gyógyászati részei zsenge ágak, zöld színűek, lapos jellegűek és enyhén kesernyés ízűek. A sárga víz betegség, a belső üregek mérgező hőségének és a szétszórt kiütések kezelésére használják. Olyan betegségeknél is alkalmazzák, mint a pestis, a vérhőség, a mérgező hő szindróma, a kanyarós átlátszatlanság és a torokfájás. A "krónikus hasmenés" alapvető patogenezise a léphiány, a nedves hő és a qi és a vér közötti diszharmónia felhalmozódása, míg a "vérhő" fontos patogén tényező a fekélyes vastagbélgyulladás aktív szakaszában. A modern farmakológiai kutatások kimutatták, hogy az Onbu antibakteriális, gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, reumaellenes, fáradtság elleni és antioxidáns hatással is rendelkezik.
A fekélyes vastagbélgyulladás (UC) a vastagbél krónikus gyulladásos betegsége, amelynek etiológiája tisztázatlan. Az elváltozások a vastagbél nyálkahártyájára és szubmukózájára korlátozódnak, és a fő tünetek a hasi fájdalom, hasmenés, nyálkás, gennyes, véres széklet stb. Az állapot hajlamos a kiújulásra és nehezen gyógyítható. Az UC kezelésének fő eszközei jelenleg az immunszuppresszánsok, a kortikoszteroidok és a nátrium-aminoszalicilát készítmények, amelyeknek jelentős rövid távú kezelési hatásuk van, de vannak problémák, mint például a nagymértékű mellékhatások és a fenntarthatatlanság. Még nem világos, hogy az Onbu terápiás hatással van-e az UC-re. Ennek a tanulmánynak a célja, hogy az UHPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS technológiával, hálózati farmakológiával, molekuláris dokkolással és állatkísérletekkel feltárja az Ongbu tibeti gyógyszer hatását és mechanizmusát az UC kezelésében, referenciát nyújtva az Ongbu racionális fejlesztéséhez és felhasználásához.

Ez a tanulmány az UHPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS technológiát használta a Wenbu 171 komponensének elemzésére, és a TCMSP platformon keresztül 23 aktív Wenbu-komponenst szűrte. A "Weng Bu Active Ingredient UC" hálózati diagram szerint a legtöbb egyezést mutató 5 komponens a piretroid, a demetilált piretroid, a rein, az izorhamnetin és a csersav. He et al. kutatásai azt mutatják, hogy a csersavnak farmakológiai hatásai vannak, például antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságai. Zheng és munkatársai megállapították, hogy a csersav jelentősen csökkenti a TNF - α, IL-1 β és NO felszabadulását azáltal, hogy gátolja az olyan útvonalakat, mint a MAPK/I κ B - α/NF - κ B/COX, ezáltal javítva az UC-t. A Rhein tumorellenes, antibakteriális és gyulladáscsökkentő hatású, és vizsgálatok kimutatták, hogy a célfehérjék, például a JAK2 gátlásával gátolja a gyulladásos jelek továbbítását, csökkenti a gyulladásos faktorok felszabadulását, és enyhíti a kóros immunfunkció okozta gyulladásos választ az UC-ben. Az izorhamnetin (ISO) egy természetes kis molekulájú flavonoid vegyület, amely széles körben jelen van különböző növényekben, és számos biológiai funkcióval rendelkezik, például gyulladáscsökkentő és vírusellenes hatással. Az ISO gyulladáscsökkentő és terápiás hatást gyakorolhat a gyulladásos bélgyulladásra az MPO aktivitásának gátlásával, a pro-inflammatorikus mediátorok (TNF - α, IL-2, IL-6) felszabadulásának gátlásával és az NF - κ B jelátviteli útvonal leszabályozásával. A Scutellaria-lakton képes gátolni az NLRP3 inflammaszóma aktiválódását és a sejtek piroptózisát, ezáltal in vivo gyulladáscsökkentő hatást fejt ki.
A hálózati farmakológiai technológiai szűrés során 285 Onbu célpontot azonosítottak, köztük 2415 célpontot a fekélyes vastagbélgyulladás betegséggel kapcsolatban. A keresztezés után 111 potenciális célpontot kaptunk a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére. Az "Onbu Active Ingredient UC" hálózat felépítésével feltárták az Onbu molekuláris mechanizmusát a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében; Az Onbu kulcsfontosságú célpontjainak előrejelzésével a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében a fehérje kölcsönhatási hálózatokon keresztül a PPI hálózatelemzés kimutatta, hogy az Onbu terápiás hatást gyakorolhat a fekélyes vastagbélgyulladásra olyan célfehérjék szabályozásával, mint a TNF, CASP3, EGFR, PTGS2 és HSP90AA1. Ezek a gének közvetlenül vagy közvetve olyan folyamatokban vesznek részt, mint a sejtgyulladás, az apoptózis és az oxidatív stressz. A TNF - α a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésének kulcsfontosságú célpontja. Vizsgálatok kimutatták, hogy a TNF - α szintje emelkedett a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek székletmintáiban és vastagbélnyálkahártya-biopsziás mintáiban. A TNF - α elleni monoklonális antitestek biológiai aktivitásuk blokkolásával gyulladáscsökkentő hatást érhetnek el. Az anti TNF - α monoklonális antitestek jó terápiás hatással rendelkeznek a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében. A kaszpázok részt vesznek a sejt apoptózisban, és a kaszpáz 3 (CASP3) fontos szerepet játszik a sejt apoptózis folyamatában. A fekélyes vastagbélgyulladás előfordulása szorosan összefügg a sejt apoptózissal. Állatkísérletek kimutatták, hogy a CASP3-tartalom a fekélyes vastagbélgyulladás modellcsoportjának bélnyálkahártyájában jelentősen megnövekedett, és a hatékony gyógyszeres kezelés után az expressziós szintje lecsökkent, és a vastagbélsejtek apoptózisának aránya jelentősen csökken. A prosztaciklin-endoperoxid-szintáz (PTGS2) fehérje több gyulladásos jelátviteli útvonalban is részt vesz, és ennek a fehérjének a gátlása csökkentheti a gyulladásos mediátorok termelését. Az EGFR jelátviteli útvonal, mint kulcsfontosságú jelátviteli útvonal az emberi szervezetben, közvetíti a sejtek apoptózisát és proliferációját, és összefügg a vastagbél nyálkahártya-károsodásának előfordulásával. Ezért az EGFR jelátviteli útvonalba való beavatkozás lehetőséget nyújt az UC kezelésére. Vannak tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a fekélyes vastagbélgyulladás bélnyálkahártyájának károsodása befolyásolhatja az EGFR expresszióját, ezáltal csökkentve a vastagbélnyálkahártyára gyakorolt védő és reparatív hatását, és megállapították, hogy az EGFR szintje szoros összefüggésben áll az UC kiújulásával. A HSP90AA1 szorosan kapcsolódik a gyulladáshoz, és szabályozhatja a sejtproliferációt és az apoptózist. A HSP90AA1 gátlása autofágiát indukálhat és javíthatja a fekélyes vastagbélgyulladást.
Feltételezhető, hogy a Weng Bu terápiás hatást gyakorolhat az UC-re a fent említett öt célfehérje gyulladáscsökkentő, antioxidáns és a sejt apoptózisának csökkentésére irányuló szabályozásával. A molekuláris dokkolási eredmények azt is kimutatták, hogy a Weng Bu jó kötődési aktivitással rendelkezik a fent említett öt központi génnel.
A KEGG-eredmények azt mutatták, hogy a fekélyes vastagbélgyulladás Onbu kezelésének fő útvonalai közé tartoznak a celluláris immunológiai kutatás alapvető útvonalai, mint például a T-sejt receptor jelátviteli útvonal, a MAPK jelátviteli útvonal és a TNF - α jelátviteli útvonal. Az IL-6, a tumor nekrózis faktor alfa és az interleukin-1 béta három gyakori gyulladásos faktor a gyulladásos válaszban. A TNF - α és az IL-1 β fontos pro-inflammatorikus faktorok az akut UC korai szakaszában. A pro-inflammatorikus faktorok T-sejt apoptózisra gyakorolt gátló hatása tartósan pro-inflammatorikus szerepet játszik, ezáltal részt vesz az UC kialakulásában és fejlődésében. Vannak tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a tüdő és a bélszövetek kóros károsodása a TNF - α/NF - κ B jelátviteli útvonalon keresztül javítható, elérve a tüdő és a bél együttes kezelésének hatását. A mitogén aktivált protein kináz jelátviteli útvonal magában foglalja az ERK és a p38 MAPK jelátviteli útvonalakat, amelyek részt vehetnek különböző fiziológiai és patológiai folyamatok szabályozásában, mint például a gyulladás, az oxidatív stressz, a sejtdifferenciálódás és az apoptózis. A MAPK jelátvitel-átvitel szorosan kapcsolódik az UC gyulladásos válaszához.
A TNF - α az első citokin, amely a szervezetben káros ingerek hatására felszabadul, és az IL-1 β-t a TNF - α indukálhatja. Az IL-1 β növekedése szinergikusan serkentheti az IL-6 termelését a TNF - α-val együtt. Ezért ez a tanulmány hálózati farmakológiai és molekuláris dokkolási technikákat használt, hogy megjósolja az Onbu potenciális terápiás célpontjait és jelátviteli útvonalait a fekélyes vastagbélgyulladásban. A farmakológiai értékeléshez a fekélyes vastagbélgyulladás egérmodelljét a DSS szabad fogyasztásával replikálták. Az Onbu képes javítani a vastagbél hosszát és a vastagbél nyálkahártya károsodását, amelyet a DSS indukált UC egerekben, csökkenti a TNF - α és az IL-6 szintjét a vastagbélben és a szérumban, és enyhíti a fekélyes vastagbél gyulladásos válaszát.
Összefoglalva, ez a tanulmány szisztematikusan elemezte az Onbu hatásmechanizmusát az UC kezelésében hálózati farmakológiai módszerekkel, és előzetesen validálta a célpontját molekuláris dokkolási technológiával. Ugyanakkor az Onbu hatékonyságát az UC kezelésében in vivo kísérletekkel teszteltük C57BL-6 egereken. Az előzetes kutatási eredmények azt mutatják, hogy az Onbu képes az UC kezelésére a "multi-target, multi pathway" terápia révén, és enyhíti a DSS által kiváltott gyulladásos választ, de a mechanizmusa még mindig nem világos. További kutatásokat fognak végezni rajta annak érdekében, hogy referenciát szolgáltassanak az Onbu hatásmechanizmusáról a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében.