Sur la base de la pharmacologie de réseau et de l'ancrage moléculaire, explorer le mécanisme des composants sanguins de la capsule Lianhua Qingwen intervenant dans la tempête de cytokines pour prévenir et traiter la nouvelle pneumonie à coronavirus.
La nouvelle maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par une infection à coronavirus. Ses principales caractéristiques cliniques sont la fièvre, la fatigue et la toux sèche. Chez certains patients, la maladie devient rapidement grave une semaine après son apparition. Les cas graves peuvent évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), un choc septique, une acidose métabolique difficile à corriger et une défaillance de plusieurs organes (MODS). Il convient de noter qu'un petit nombre de patients légers au début de la maladie peuvent voir leur état s'aggraver soudainement à un stade plus avancé, entraînant une défaillance de plusieurs organes et la mort, principalement en raison du déclenchement d'orages cytokiniques.
La tempête de cytokines, également connue sous le nom de tempête inflammatoire et de syndrome hypercytoplasmique, est principalement causée par la libération rapide et massive de diverses cytokines après un dysfonctionnement du système immunitaire, entraînant un œdème important du tissu pulmonaire et une lésion pulmonaire aiguë. Il est étroitement lié au mauvais pronostic du COVID-19 et constitue un tournant important dans la progression de la maladie, qui évolue finalement vers le SDRA, le MODS, voire le décès. On constate que le traitement anti-inflammatoire peut être une méthode efficace pour freiner la tempête de cytokines et prévenir le COVID-19.
La gélule Lianhua Qingwen (ci-après dénommée "gélule Lianhua Qingwen"), représentative des médicaments traditionnels chinois brevetés et des préparations simples pour les urgences de santé publique liées aux maladies infectieuses respiratoires, est principalement composée de poudre Yinqiao et de décoction Maxi Ganshi, comprenant 13 médicaments traditionnels chinois tels que le chèvrefeuille, la forsythia suspensa, la rhubarbe, etc. Des études antérieures ont confirmé que le Lianhua Qingwen peut améliorer de manière significative les symptômes tels que la fièvre, la toux, l'expectoration, l'essoufflement et la fatigue chez les patients en régulant l'expression des cytokines inflammatoires, ce qui entraîne une diminution significative du taux de perte de poids. Ceci est d'une grande importance pour le traitement du COVID-19. Cette étude sera basée sur les composants sanguins de Lianhua Qingwen et explorera le mécanisme possible d'intervention dans la prévention et le traitement de la tempête de cytokines de COVID-19 par le biais de la pharmacologie de réseau et de l'amarrage moléculaire, afin de fournir des orientations théoriques pour l'application clinique.

Cette étude a identifié 17 composants efficaces du sang de Lianhua Qingwen par le biais d'une revue de la littérature et a utilisé l'analyse de la topologie du réseau pour déterminer les composants principaux de l'émodine, de la formononétine, de la rutine, de l'acide gallique et de la liquiritigénine. Elle a obtenu 47 cibles potentielles pour l'intervention des cytokines dans la prévention et le traitement du COVID-19 en utilisant les composants sanguins de Lianhua Qingwen, dont 22 cibles principales telles que AKT1, IL-6, TP53, JUN, TNF, CASP3, IL1B, EGF, etc. Afin de mieux interpréter les fonctions impliquées dans les cibles, cette étude a effectué une analyse d'enrichissement GO et une analyse des voies KEGG sur 47 cibles. Les résultats ont montré que le mécanisme d'action des composants sanguins de Lianhua Qingwen enrichissait principalement l'ARN polymérase II pour initier une régulation positive de la transcription à partir du promoteur de l'ARN polymérase II, la réponse inflammatoire, la régulation positive de l'activité du facteur de transcription NF - κ B et d'autres processus biologiques liés à l'inflammation ; l'analyse des voies KEGG implique principalement des voies dans le cancer, la voie de signalisation du TNF, la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation PI3K Akt, la voie de signalisation HIF-1, la voie de signalisation NF - κ B, etc. L'amarrage moléculaire a montré que l'émodine, la formononétine, la rutine, l'acide gallique et les composés de la liquiritigénine présents dans les composants sanguins du Lianhua Qingwen ont une bonne capacité de liaison avec les cibles centrales AKT1, IL-6, TP53, JUN et TNF. On suppose que les composants sanguins de Lianhua Qingwen peuvent réguler les cibles pertinentes, inhiber la sécrétion de cytokines inflammatoires, bloquer la liaison entre le virus du SRAS-CoV-2 et la protéine ACE2, empêcher le SRAS-CoV-2 d'infecter les cellules humaines, et donc exercer l'effet d'intervention dans les tempêtes de cytokines.
Afin d'analyser plus avant si les composants du Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine ont un effet régulateur sur les lésions des tissus de plusieurs organes et les lésions immunitaires, les cibles liées aux lésions des tissus de plusieurs organes et aux lésions immunitaires ont été extraites de la base de données, et l'intersection a été prise avec les cibles du Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine. Les résultats ont montré que la proportion de cibles des gélules de Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine qui se croisent avec des lésions de tissus d'organes multiples et des lésions immunitaires était de 1,6% à 2%. En raison de la forte homologie entre le virus du SRAS et le coronavirus, l'intersection entre les composants sanguins de Lianhua Qingwen et le virus du SRAS a été prise en compte, et le ratio de la cible d'intersection entre Lianhua Qingwen et le virus du SRAS s'est avéré être de 4,3%. Les composants sanguins du Lianhua Qingwen ont le potentiel de réguler l'immunité, de protéger les tissus et les organes et de résister aux virus. Les résultats de l'analyse des voies KEGG ont montré que les lésions tissulaires multi-organes, les lésions immunitaires et le SRAS impliquent principalement les voies du cancer, PI3K Akt, MAPK, TNF, HIF-1 et d'autres voies de signalisation. Par conséquent, sur la base de la prédiction des cibles et de l'analyse des voies KEGG, cette étude explorera l'intervention des composants sanguins de Lianhua Qingwen dans la prévention et le traitement de la tempête de cytokines du COVID-19 sous trois aspects : l'élimination des antigènes, la régulation du système immunitaire et la protection des tissus et des organes.
Éliminer la source de résistance - antivirale. Le nouveau coronavirus est l'agent pathogène du COVID-19. Le State Key Laboratory of Respiratory Diseases, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University a découvert que Lianhua Qingwen pouvait inhiber de manière significative l'activité du nouveau coronavirus in vitro, réduire la teneur en virus de la membrane cellulaire et du cytoplasme, et inhiber la suractivation des cytokines. Les recherches ont montré que l'ACE2 est un récepteur pour les cellules hôtes du SARS-CoV-2, et que la liaison du SARS-CoV-2 à l'ACE2 est un lien important dans l'infection virale des cellules humaines. Après l'infection par le SRAS-CoV-2, celui-ci pénètre dans les cellules alvéolaires et réplique une grande quantité de cytokines en peu de temps, formant finalement une tempête de cytokines qui déclenche l'inflammation. Ho et al. ont découvert que l'émodine inhibe l'infection par le SARS-CoV en bloquant la liaison de la protéine SARS-CoV aux récepteurs ACE2, exerçant ainsi des effets antiviraux. Des études antérieures ont montré que lorsque la rutine est administrée à raison de 200 mg/kg, le taux d'inhibition de l'indice pulmonaire chez les souris grippées est de 27,3%, ce qui indique un effet anti-virus grippal significatif. L'effet inhibiteur sur le virus de la grippe peut se produire pendant les phases de libération et de diffusion. La MAPK est une voie de signalisation cellulaire majeure connue qui peut être activée par divers virus. Des rapports antérieurs sur l'infection par le coronavirus humain ont montré que la voie p38MAPK est activée et que la phosphorylation des protéines régulatrices en aval est augmentée, ce qui favorise la production de cytokines pro-inflammatoires et conduit à des tempêtes de cytokines. Wang et al. ont découvert, par des expériences in vivo et in vitro, que la rhéine peut inhiber l'adsorption et la réplication du virus de la grippe A (IAV), probablement par l'inhibition des voies de signalisation MAPK et NF - κ B. Il a été confirmé que l'acide glycyrrhétinique, le principal composant de la réglisse, peut inhiber la réplication du virus CoV du SRAS dans les cellules Vero cultivées in vitro, et également inhiber l'adsorption et la perméation du virus dans les premiers stades du cycle de réplication. Ce qui précède indique que les composants sanguins du Lianhua Qingwen ont des effets antiviraux à large spectre, qui peuvent supprimer davantage les tempêtes de cytokines de la source en inhibant la reproduction du virus.
Régulation immunitaire - résister aux tempêtes inflammatoires. Les troubles immunitaires sont au cœur des tempêtes de cytokines. Une fois que le virus a pénétré dans l'organisme, il perturbe le réseau de régulation immunitaire, entraînant un déséquilibre entre les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines anti-inflammatoires, ce qui fait entrer l'organisme dans un état hautement inflammatoire et déclenche des tempêtes de cytokines. Le diagramme de Venn a permis de constater que les composants du Lianhua Qingwen qui pénètrent dans la circulation sanguine ont 133 cibles communes avec les dommages immunitaires, ce qui indique que les composants du Lianhua Qingwen qui pénètrent dans la circulation sanguine peuvent inhiber les tempêtes inflammatoires par le biais de la régulation immunitaire. Selon les recherches existantes, les lymphocytes CD4+ et CD8+T du sang périphérique des patients atteints de COVID-19 sont considérablement réduits, mais le sous-ensemble Th17 des lymphocytes CD4+T est accru, et les lymphocytes CD8+T contiennent des concentrations plus élevées de particules cytotoxiques, ce qui indique que, dans une certaine mesure, le système immunitaire du patient est gravement endommagé. L'IL-6 est une cytokine inflammatoire. La sécrétion d'IL-6 permet d'évaluer la gravité du COVID-19, et l'évolution dynamique du taux d'IL-6 peut être utilisée comme indicateur pour surveiller l'état des patients souffrant d'un COVID-19 grave. Le TNF-α est principalement une petite protéine moléculaire sécrétée par les macrophages mononucléaires, qui libère des facteurs inflammatoires pour participer à la réponse inflammatoire, exacerbant ainsi l'apparition et le développement de maladies. Des études antérieures ont montré que l'activation de la voie NF - κ B entraîne la surexpression de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF - α et l'IL-6. Le blocage de la voie de signalisation NF - κ B inhibe non seulement la transmission du virus, mais supprime également le développement de l'inflammation associée. L'acide glycyrrhétinique peut jouer un rôle de régulation immunitaire dans l'infection par Mycoplasma pneumoniae (MO) chez le mouton en augmentant la prolifération des macrophages après l'infection par MO. L'émodine, l'un des principaux composants de la rhubarbe, peut non seulement inhiber les cytokines inflammatoires précoces, mais aussi supprimer la réaction en cascade inflammatoire et réduire l'expression des cytokines inflammatoires "secondaires". En inhibant la phosphorylation de NF - κ B p65, elle peut réduire l'expression d'IL-6 et de TNF α dans le sang périphérique, inhiber la libération de cytokines par les macrophages induite par le LPS et avoir des effets anti-inflammatoires idéaux. Des études antérieures ont montré que la mangiférine peut réduire l'expression des facteurs inflammatoires dans les tissus cérébraux, principalement en contrôlant l'activation de la voie de signalisation SphK1/SIP, inhibant ainsi la voie de signalisation NF - κ B et améliorant davantage les dommages causés par les facteurs inflammatoires aux tissus cérébraux. Liu et al. ont observé que le salidroside peut réduire de manière significative les cytokines pro-inflammatoires et l'inflammation pulmonaire dans le sérum, inhiber de manière significative les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-1 β et l'IL-6, et augmenter de manière significative le niveau de la cytokine anti-inflammatoire IL-10. Ce qui précède indique que les composants sanguins du Lianhua Qingwen inhibent la voie de signalisation NF - κ B, régulent à la baisse l'expression des cytokines pro-inflammatoires, régulent à la hausse les niveaux de cytokines anti-inflammatoires et équilibrent les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines anti-inflammatoires, intervenant ainsi dans les tempêtes de cytokines.
Protection des organes et des tissus. La conséquence de la tempête de cytokines est la défaillance de plusieurs organes, où la libération excessive de cytokines peut entraîner des lésions tissulaires et, dans les cas les plus graves, la mort. Les indicateurs des tests biochimiques cliniques ont montré que COVID-19 endommageait principalement les poumons, puis, à des degrés divers, le cœur, le foie et les reins. Le diagramme de Venn créé sur la base des composants du Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine et des cibles de diverses lésions organiques montre que le Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine a des cibles croisées pour diverses lésions organiques, ce qui peut atténuer les lésions des tissus et des organes et renforcer la fonction immunitaire de l'organisme par le biais de ces cibles. PI3K est une phosphatidylinositol kinase intracellulaire, et Akt est une cible active en aval très importante de PI3K, appartenant à une protéine kinase sérine/thréonine. La voie de signalisation PI3K/Akt est régulée à la hausse dans les lésions hépatiques chroniques induites par les LPS, affectant de manière significative la voie de signalisation NF - κ B et entraînant des changements transcriptionnels dans les cellules, aboutissant finalement à un dysfonctionnement du foie. Des études ont montré que l'amygdaline réduit l'expression de PI3K et de l'AKT phosphorylé dans les cellules, ce qui indique que l'amygdaline renforce la capacité anti-inflammatoire et a un effet protecteur significatif contre les lésions hépatiques en inhibant les voies de signalisation PI3K/AKT et NF - κ B. Hu et al. ont découvert que l'inflammation induite par le LPS (TNF-α, IL-1 et IL-6) est un facteur clé dans la détérioration des lésions pulmonaires aiguës (LPA). Par conséquent, l'inhibition de la production et de l'expression excessives des cytokines pro-inflammatoires pour réduire l'ALI induite par les LPS ne peut être ignorée. L'émodine joue un rôle protecteur dans le modèle de lésion pulmonaire de la pancréatite aiguë sévère (SAP) chez le rat en réduisant l'expression inflammatoire de NF - κ B, TNF - α, et IL-1 β, protégeant ainsi la lésion pulmonaire SAP et l'organisme. Les composants du Lianhua Qingwen qui pénètrent dans la circulation sanguine ont pour effet de réduire les lésions des tissus et des organes en inhibant les voies de signalisation inflammatoires PI3K/AKT et NF - κ B.
En résumé, les études exploratoires sur les composants du Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine par le biais de la pharmacologie des réseaux et de l'amarrage moléculaire ont montré que le Lianhua Qingwen entrant dans la circulation sanguine présente les caractéristiques de multi-composants, multi-cibles et multi-voies. Il peut éliminer les antigènes, réguler l'immunité et protéger les tissus et les organes en régulant les cytokines et les voies de signalisation pertinentes. Cette étude fournit une base matérielle et théorique pour la prévention et le traitement efficaces du COVID-19 par les gélules Lianhua Qingwen.