Basándose en la farmacología de red y el acoplamiento molecular, explorar el mecanismo de los componentes sanguíneos de la cápsula Lianhua Qingwen que intervienen en la tormenta de citoquinas para prevenir y tratar la nueva neumonía por coronavirus.
La nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está causada por una infección por coronavirus. Sus principales características clínicas son fiebre, fatiga y tos seca. Algunos pacientes se agravan rápidamente una semana después del inicio de la enfermedad. Los casos graves pueden evolucionar a un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), shock séptico, acidosis metabólica difícil de corregir y fallo multiorgánico (MODS). Cabe señalar que un pequeño número de pacientes leves en la fase inicial pueden empeorar súbitamente en la fase avanzada, lo que conduce a un fallo multiorgánico y a la muerte, debido principalmente al desencadenamiento de tormentas de citoquinas.
La tormenta de citoquinas, también conocida como tormenta de inflamación y síndrome hipercitoplasmático, está causada principalmente por la liberación rápida y masiva de diversas citoquinas tras una disfunción del sistema inmunitario, lo que provoca un edema extenso del tejido pulmonar y una lesión pulmonar aguda. Está estrechamente relacionado con el mal pronóstico de la COVID-19 y es un punto de inflexión importante en la progresión de la enfermedad, que en última instancia se convierte en SDRA, MODS e incluso la muerte. Se puede observar que el tratamiento antiinflamatorio puede ser un método eficaz para frenar la tormenta de citoquinas y prevenir la COVID-19.
Lianhua Qingwen Cápsula (en lo sucesivo, "Lianhua Qingwen Cápsula"), como representante de las medicinas tradicionales chinas patentadas y preparaciones simples para emergencias de salud pública de enfermedades infecciosas respiratorias, se elabora principalmente a partir de polvo de Yinqiao y decocción de Maxi Ganshi, incluyendo 13 medicinas tradicionales chinas como madreselva, forsythia suspensa, ruibarbo, etc., que tiene el efecto de eliminar la peste, desintoxicar, purgar el pulmón y aliviar la fiebre. Estudios anteriores han confirmado que Lianhua Qingwen puede mejorar significativamente síntomas como la fiebre, la tos, la producción de esputo, la dificultad para respirar y la fatiga de los pacientes mediante la regulación de la expresión de citoquinas inflamatorias, lo que conduce a una disminución significativa de la tasa de pérdida de peso. Esto es de gran importancia para el tratamiento de la COVID-19. Este estudio se basará en los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen, y explorará el posible mecanismo de intervención en la prevención de la tormenta de citoquinas y el tratamiento de COVID-19 a través de la farmacología de red y el acoplamiento molecular, con el fin de proporcionar una orientación teórica para la aplicación clínica.

Este estudio identificó 17 componentes eficaces de entrada de sangre de Lianhua Qingwen a través de la revisión de la literatura, y utilizó el análisis de topología de red para determinar los componentes básicos de emodina, formononetina, rutina, ácido gálico y liquiritigenina; Obtuvo 47 objetivos potenciales para la intervención de la tormenta de citoquinas en la prevención y el tratamiento de COVID-19 utilizando los componentes de la sangre de Lianhua Qingwen, incluyendo 22 objetivos básicos como AKT1, IL-6, TP53, JUN, TNF, CASP3, IL1B, EGF, etc. Con el fin de interpretar mejor las funciones implicadas en las dianas, este estudio llevó a cabo un análisis de enriquecimiento GO y un análisis de vías KEGG en 47 dianas. Los resultados mostraron que el mecanismo de acción de los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen principalmente enriquecido ARN polimerasa II para iniciar la regulación positiva de la transcripción del promotor de ARN polimerasa II, la respuesta inflamatoria, la regulación positiva de NF - κ B factor de transcripción de la actividad, y otros procesos biológicos relacionados con la inflamación, el análisis de vías KEGG implica principalmente a las vías en el cáncer, TNF vía de señalización, MAPK vía de señalización, PI3K Akt vía de señalización, HIF-1 vía de señalización, NF - κ B vía de señalización, etc. El acoplamiento molecular mostró que los compuestos emodina, formononetina, rutina, ácido gálico y liquiritigenina en los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen tienen una buena capacidad de unión a los objetivos centrales de AKT1, IL-6, TP53, JUN y TNF. Se especula que los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen pueden regular objetivos relevantes, inhibir la secreción de citoquinas inflamatorias, bloquear la unión del virus SARS-CoV-2 y la proteína ACE2, evitar que el SARS-CoV-2 infecte las células humanas, y así ejercer el efecto de intervenir en las tormentas de citoquinas.
Con el fin de analizar más a fondo si los componentes de Lianhua Qingwen que entran en el torrente sanguíneo tienen un efecto regulador sobre la lesión tisular multiorgánica y la lesión inmune, se recuperaron de la base de datos los objetivos relacionados con la lesión tisular multiorgánica y la lesión inmune, y se tomó la intersección con los objetivos de Lianhua Qingwen que entran en el torrente sanguíneo. Los resultados mostraron que la proporción de intersección de las dianas de las cápsulas de Lianhua Qingwen que entraban en el torrente sanguíneo con lesiones tisulares multiorgánicas y lesiones inmunológicas era de 1,6% a 2%. Debido a la alta homología entre el virus del SARS y el coronavirus, se tomó la intersección entre los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen y el virus del SARS, y se encontró que la proporción del objetivo de intersección entre Lianhua Qingwen y el virus del SARS era de 4,3%. Los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen tienen el potencial de regular la inmunidad, proteger tejidos y órganos y resistir a los virus. Los resultados del análisis de las vías KEGG mostraron que el daño tisular multiorgánico, el daño inmunológico y el SARS implican principalmente las vías del cáncer, PI3K Akt, MAPK, TNF, HIF-1 y otras vías de señalización. Por lo tanto, basado en la predicción de objetivos y el análisis de vías KEGG, este estudio explorará la intervención de los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen en la prevención de la tormenta de citoquinas y el tratamiento de COVID-19 desde tres aspectos: la limpieza de antígenos, la regulación del sistema inmunológico y la protección de tejidos y órganos.
Despejar la fuente de resistencia - antiviral. El nuevo coronavirus es el patógeno de COVID-19. El Laboratorio Estatal Clave de Enfermedades Respiratorias, el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou encontró que Lianhua Qingwen podría inhibir significativamente la actividad de coronavirus novela in vitro, reducir el contenido de virus en la membrana celular y el citoplasma, e inhibir la sobreactivación de las citoquinas. La investigación ha encontrado que ACE2 es un receptor para las células huésped de SARS-CoV-2, y la unión de SARS-CoV-2 a ACE2 es un eslabón importante en la infección viral de las células humanas. Tras la infección por SARS-CoV-2, éste penetra en las células alveolares y replica una gran cantidad de citocinas en un corto periodo de tiempo, formando finalmente una tormenta de citocinas que desencadena la inflamación. Ho et al. descubrieron que la emodina inhibe la infección por el SARS-CoV al bloquear la unión de la proteína del SARS-CoV a los receptores ACE2, ejerciendo así efectos antivirales. Estudios anteriores han demostrado que cuando la rutina es de 200mg/kg, la tasa de inhibición del índice pulmonar en ratones de la gripe es de 27,3%, lo que indica un efecto significativo contra el virus de la gripe. El efecto inhibidor sobre el virus de la gripe puede producirse durante las fases de liberación y difusión. La MAPK es una importante vía de señalización celular conocida que puede ser activada por diversos virus. Informes anteriores sobre la infección por coronavirus humanos han demostrado que se activa la vía p38MAPK, y que aumenta la fosforilación de sus proteínas reguladoras, lo que promueve la producción de citocinas proinflamatorias y provoca tormentas de citocinas. Wang et al. encontró a través de experimentos in vivo e in vitro que la reína puede inhibir la adsorción y replicación del virus de la gripe A (IAV), posiblemente a través de la inhibición de MAPK y NF - κ B vías de señalización. Se ha confirmado que el ácido glicirretínico, el principal componente del regaliz, puede inhibir la replicación del virus CoV del SARS en células Vero cultivadas in vitro, y también inhibir la adsorción y permeabilización del virus en las primeras etapas del ciclo de replicación. Lo anterior indica que los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen tienen efectos antivirales de amplio espectro, que pueden suprimir aún más las tormentas de citoquinas de la fuente inhibiendo la reproducción del virus.
Regulación inmunitaria: resistir a las tormentas inflamatorias. Los trastornos inmunitarios son el núcleo de las tormentas de citoquinas. Una vez que el virus entra en el organismo, altera la red de regulación inmunitaria, lo que provoca un desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias y las antiinflamatorias, haciendo que el organismo entre en un estado altamente inflamatorio y desencadenando tormentas de citocinas. A través del diagrama de Venn, se encontró que los componentes de Lianhua Qingwen que entran en el torrente sanguíneo tienen 133 objetivos comunes con el daño inmunológico, lo que indica que los componentes de Lianhua Qingwen que entran en el torrente sanguíneo pueden inhibir las tormentas inflamatorias a través de la regulación inmune. Según las investigaciones existentes, los linfocitos CD4+ y CD8+T de la sangre periférica de los pacientes con COVID-19 están significativamente reducidos, pero el subconjunto Th17 de los linfocitos CD4+T está aumentado, y los linfocitos CD8+T contienen mayores concentraciones de partículas citotóxicas, lo que indica que, hasta cierto punto, el sistema inmunitario del paciente está gravemente dañado. La IL-6 es una citocina inflamatoria. La secreción de IL-6 ayuda a evaluar la gravedad de COVID-19, y el cambio dinámico del nivel de IL-6 puede utilizarse como indicador para controlar el estado de los pacientes con COVID-19 grave. TNF - α es principalmente una proteína de molécula pequeña secretada por macrófagos mononucleares, que libera factores inflamatorios para participar en la respuesta inflamatoria, exacerbando así la aparición y el desarrollo de enfermedades. Estudios anteriores han descubierto que la activación de la vía NF - κ B conduce a la sobreexpresión de citoquinas proinflamatorias como el TNF - α y la IL-6. El bloqueo de la vía de señalización NF - κ B no sólo inhibe la transmisión del virus, sino que también suprime el desarrollo de la inflamación relacionada. El ácido glicirretínico puede desempeñar una función reguladora inmunitaria en la infección por Mycoplasma pneumoniae (MO) en ovejas al aumentar la proliferación de macrófagos tras la infección por MO. La emodina, como uno de los principales componentes del ruibarbo, no sólo puede inhibir las citoquinas inflamatorias tempranas, sino también suprimir la reacción en cascada inflamatoria y reducir la expresión de citoquinas inflamatorias "secundarias". Al inhibir la fosforilación de NF - κ B p65, puede reducir la expresión de IL-6 y TNF α en sangre periférica, inhibir la liberación de citocinas de macrófagos inducida por LPS y tener efectos antiinflamatorios ideales. Estudios anteriores han demostrado que la mangiferina puede reducir la expresión de factores inflamatorios en el tejido cerebral, principalmente mediante el control de la activación de la vía de señalización SphK1/SIP, inhibiendo así la vía de señalización NF - κ B y mejorando aún más el daño de los factores inflamatorios en el tejido cerebral. Liu et al. observaron que el salidroside puede reducir significativamente las citoquinas proinflamatorias y la inflamación pulmonar en suero, inhibir significativamente las citoquinas proinflamatorias tales como TNF - α, IL-1 β, e IL-6, y aumentar significativamente el nivel de la citoquina antiinflamatoria IL-10. Lo anterior indica que los componentes sanguíneos de Lianhua Qingwen inhiben la vía de señalización NF - κ B, regulan a la baja la expresión de citoquinas proinflamatorias, regulan al alza los niveles de citoquinas antiinflamatorias, y equilibran entre citoquinas proinflamatorias y citoquinas antiinflamatorias, interviniendo así en las tormentas de citoquinas.
Protección de órganos y tejidos. La consecuencia de la tormenta de citoquinas es el fallo orgánico múltiple, en el que la liberación excesiva de citoquinas puede provocar daños tisulares y, en casos graves, la muerte. En los indicadores de las pruebas bioquímicas clínicas, se descubrió que COVID-19 daña principalmente los pulmones, seguido de diversos grados de daño en el corazón, el hígado y los riñones. Según el diagrama de Venn creado en base a los componentes de Lianhua Qingwen que entran en el torrente sanguíneo y los objetivos de varias lesiones de órganos, se puede ver que Lianhua Qingwen que entra en el torrente sanguíneo tiene objetivos de intersección para varias lesiones de órganos, lo que puede aliviar el daño de tejidos y órganos y mejorar la función inmune del cuerpo a través de estos objetivos. PI3K pertenece a la fosfatidilinositol quinasa intracelular, y Akt es una diana activa corriente abajo muy importante de PI3K, perteneciente a una proteína quinasa serina/treonina. Los estudios han demostrado que la amigdalina reduce la expresión de PI3K y AKT fosforilada en las células, lo que indica que la amigdalina mejora la capacidad antiinflamatoria y tiene un efecto protector significativo contra las lesiones hepáticas mediante la inhibición de las vías de señalización PI3K/AKT y NF - κ B. Hu et al. encontraron que la inflamación inducida por LPS de TNF - α, IL-1, e IL-6 es un factor clave en el deterioro de la lesión pulmonar aguda (ALI). Por lo tanto, no se puede ignorar la inhibición de la producción y expresión excesivas de citocinas proinflamatorias para reducir la LPA inducida por LPS. La emodina desempeña un papel protector en el modelo de rata de lesión pulmonar por pancreatitis aguda grave (SAP) al regular a la baja la expresión inflamatoria de NF - κ B, TNF - α, e IL-1 β, protegiendo así la lesión pulmonar SAP y el organismo. Los componentes de Lianhua Qingwen entrar en el torrente sanguíneo tienen el efecto de reducir el daño tisular y orgánico mediante la inhibición de la PI3K/AKT y NF - κ B vías de señalización inflamatoria.
En resumen, los estudios exploratorios sobre los componentes de Lianhua Qingwen que entran en el torrente sanguíneo mediante farmacología de red y acoplamiento molecular han demostrado que Lianhua Qingwen que entra en el torrente sanguíneo tiene las características de multicomponente, multiobjetivo y multivía. Puede eliminar antígenos, regular la inmunidad y proteger tejidos y órganos mediante la regulación de citoquinas y vías de señalización relevantes. Este estudio proporciona una base material y una base teórica para la prevención eficaz y el tratamiento de COVID-19 con Lianhua Qingwen Cápsulas.