Analyse de l'effet thérapeutique de l'éleuthéroside E, un glycoside naturel de lignane, sur l'arthrose du genou et son interaction avec les MMPs
L'arthrose est une maladie dégénérative caractérisée par un métabolisme anormal du cartilage articulaire et une destruction de la structure osseuse de l'articulation. Dans les cas graves, elle peut entraîner une perte de la fonction articulaire et est devenue une cause importante de perte de travail et d'invalidité chez les personnes de plus de 50 ans. L'incidence de l'arthrose du genou est la plus élevée parmi ces personnes. Selon l'Organisation mondiale de la santé, il y a actuellement environ 190 millions de patients atteints d'arthrose dans le monde. Avec le vieillissement de la société, le nombre de patients atteints d'arthrose augmente d'année en année, ce qui représente une charge économique et une pression mentale considérables pour les familles des patients. À l'heure actuelle, le traitement de l'arthrose repose principalement sur des médicaments non spécifiques destinés à soulager les symptômes cliniques. Les analgésiques non opioïdes (acétaminophène, analgésiques centraux) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont pris par voie orale pour atténuer les symptômes des patients atteints d'arthrite, mais ils ne peuvent pas guérir fondamentalement l'arthrose. Par ailleurs, ces médicaments ont de nombreux effets indésirables sur les systèmes cardiovasculaire et gastro-intestinal, ce qui limite leur champ d'application. Il est donc urgent de mettre au point un médicament innovant pour le traitement de l'arthrose, doté d'un nouveau mécanisme d'action et d'une grande efficacité dans la pratique clinique. L'éleuthéroside E (EE) est un glycoside de lignane unique présent dans l'Acanthopanax senticosus (Figure 1). Notre équipe de recherche a constaté dans des études antérieures que l'EE avait de bons effets anti-inflammatoires, mais jusqu'à présent, il n'y a pas eu de rapports de recherche internationaux sur l'application de l'EE dans le traitement de l'arthrose. Par conséquent, sur la base de travaux antérieurs, cette étude a établi un modèle d'arthrose du genou de lapin en utilisant la transection du ligament croisé antérieur (ACLT). Pour la première fois, l'EE a été choisi comme médicament thérapeutique et administré par injection intra-articulaire pour une intervention thérapeutique. Les effets thérapeutiques et protecteurs de l'EE sur l'arthrose expérimentale du genou du lapin ont été évalués au niveau de l'animal. En outre, la technologie d'ancrage moléculaire et les méthodes de simulation de la dynamique moléculaire seront utilisées pour analyser les sites d'interaction et les modes de liaison entre l'EE et les MMP, pour clarifier le mode de liaison des complexes EE et MMP et pour jeter les bases du développement d'un nouveau médicament thérapeutique candidat pour l'arthrose à partir de sources naturelles.

Les composants de base du cartilage articulaire sont la matrice cartilagineuse, les chondrocytes et l'eau. La matrice cartilagineuse est principalement composée de protéoglycanes et de collagène, et les chondrocytes sont la principale source de dégradation de la matrice cartilagineuse et de réactions métaboliques. Dans des conditions physiologiques normales, un équilibre dynamique est maintenu entre la dégradation et la synthèse des composants du cartilage. L'apparition de lésions d'arthrose est principalement due à la destruction progressive de l'os, du cartilage et même de la matrice extracellulaire (MEC) des ligaments et des tendons intra-articulaires sous l'effet de certains médiateurs ou facteurs connexes, ce qui entraîne un ramollissement local, une abrasion et des lésions structurelles du cartilage articulaire. Ces dernières années, les chercheurs ont découvert que les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont étroitement liées aux lésions osseuses et articulaires et à l'activité de la maladie chez les patients atteints d'arthrose, jouant un rôle crucial dans le processus pathologique de destruction de la matrice cartilagineuse et des chondrocytes. Les MMP sont des enzymes protéases à zinc qui peuvent dégrader la matrice extracellulaire (MEC) et presque tous ses composants. Au cours de l'arthrose, les chondrocytes et les cellules synoviales sécrètent une quantité excessive de métalloprotéinases matricielles (MMP-3 et MMP-9), ce qui rompt l'équilibre entre le facteur d'inhibition tissulaire des métalloprotéinases matricielles (MMP-IMP) et entraîne une dégradation irréversible de la matrice extracellulaire. Cela entraîne un gonflement du cartilage articulaire, une diminution de la résistance aux forces extérieures, une aggravation des réactions inflammatoires intra-articulaires et, en fin de compte, une perte de la fonction articulaire. Les lésions du cartilage causées par la surexpression des MMP sont devenues l'un des points chauds de l'étude de la pathogenèse de l'arthrose. Par conséquent, la recherche d'inhibiteurs des MMPs est devenue une nouvelle stratégie pour le développement de médicaments destinés à traiter l'arthrose.

La médecine traditionnelle chinoise est un élément important du trésor de la médecine chinoise. En raison de son large éventail de sources, de sa riche composition chimique et de la faible incidence des réactions indésirables, elle a suscité une attention croissante de la part des chercheurs nationaux et étrangers. Actuellement, les tentatives de sélection et de découverte de nouveaux médicaments thérapeutiques à petites molécules ciblant les maladies à partir de la médecine traditionnelle chinoise sont devenues un point chaud de la recherche. Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms, également connu sous le nom de ginseng ou de canne épineuse, est une plante médicinale précieuse produite principalement dans les provinces de Heilongjiang, Jilin, Liaoning, Hebei, dans l'Extrême-Orient russe et à Hokkaido, au Japon. Son utilisation médicinale est très ancienne en Chine. Les recherches préliminaires du groupe de recherche ont révélé que l'éleuthéroside E (EE) est l'un des principaux ingrédients actifs de l'Acanthopanax senticosus. Actuellement, il existe peu de rapports sur les effets pharmacologiques de l'EE, principalement pour la réduction de la glycémie, l'amélioration de l'ostéoporose post-ménopausique, la lutte contre la fatigue centrale et les troubles de la mémoire, et la réduction des lésions d'ischémie-reperfusion cérébrales. Nos recherches antérieures ont montré que l'EE peut inhiber de manière significative les facteurs inflammatoires et les lésions du cartilage articulaire. Grâce à une recherche documentaire, il n'existe actuellement aucun rapport de recherche sur l'application de l'EE dans le traitement de l'arthrose à l'échelle internationale.

Cet article est donc le premier à étudier l'effet thérapeutique de l'EE sur l'arthrose, à évaluer les effets thérapeutiques et protecteurs de l'EE sur l'arthrose expérimentale du genou de lapin au niveau animal, et à fournir des preuves expérimentales de la prévention et du traitement de l'arthrose par l'EE. Cette étude a utilisé la méthode classique de transection du ligament croisé antérieur (ACLT) pour construire un modèle d'arthrose du genou de lapin. EE-20 et EE-60 ont été injectés dans la cavité articulaire pour une intervention thérapeutique, une fois par semaine pendant 5 semaines consécutives. Les effets de l'EE-20 sur les cytokines inflammatoires et les changements pathologiques des articulations dans le modèle d'arthrose du genou de lapin ont été étudiés, et les effets préventifs et thérapeutiques de l'EE sur le modèle animal d'arthrose du genou de lapin ont été observés. Les résultats expérimentaux ont montré que l'EE peut améliorer de manière significative l'infiltration des cellules inflammatoires, la prolifération des tissus fibreux et les dommages à la surface du cartilage dans les sites d'arthrose. Des études ont montré que les MMP-3 et MMP-9 peuvent accélérer la détérioration de la matrice extracellulaire dans la structure du cartilage des articulations arthrosiques, favoriser la vitesse de destruction du cartilage et, par conséquent, accélérer la progression de l'arthrose. En outre, l'IL-1 β est également un facteur clé dans la production de 0A. L'IL-1 β peut induire la production de monoxyde d'azote (NO) et de cyclooxygénase (COX) dans les cellules synoviales, tandis que la cyclooxygénase-2 peut promouvoir la sécrétion de monoxyde d'azote et de prostaglandine E2 (PGE2). La PGE2 est un médiateur inflammatoire multifonctionnel qui peut augmenter la production de MMP et d'autres catabolites, affectant ainsi la structure et la fonction du tissu articulaire et accélérant la destruction de la structure articulaire. Nous avons donc utilisé la méthode de détection ELISA pour analyser et déterminer les niveaux de médiateurs inflammatoires (IL-1 β et PGE2) et les métalloprotéinases matricielles MMP-3 et MMP-9 dans le liquide articulaire des animaux modèles de l'arthrose après l'intervention de l'EE. Les résultats ont montré que le traitement à l'EE pouvait réduire de manière significative les niveaux de médiateurs inflammatoires (IL-1 β et PGE2) et de métalloprotéinases matricielles MMP-3 et MMP-9 dans le liquide articulaire (P<0,001), ce qui indique que l'EE a un effet antiarthrosique significatif.

À l'heure actuelle, la technologie d'ancrage moléculaire et la simulation de dynamique moléculaire sont devenues des outils importants pour explorer le mode de liaison entre les protéines et les récepteurs, et ont une valeur d'application significative dans le domaine de la recherche de nouveaux médicaments. Cette étude a utilisé la technologie d'ancrage moléculaire et la simulation de dynamique moléculaire pour analyser et explorer les sites d'interaction et les modes de liaison entre l'EE et les MMP. Le groupe hydroxyle de l'anneau de sucre de l'EE peut former des liaisons hydrogène avec les acides aminés des récepteurs MMP-3 et MMP-9 dans les sillons des sites catalytiques des MMP-3 et MMP-9, qui jouent un rôle important dans la liaison du ligand. En outre, l'anneau benzénique du ligand EE peut également former des interactions d'empilement hydrophobes avec des résidus hydrophobes de la MMP-3 et de la MMP-9, ce qui peut stabiliser leur liaison. Les expériences de simulation de dynamique moléculaire montrent que les principales contributions au processus de liaison de l'EE avec les complexes MMP-3 et MMP-9 proviennent de l'énergie potentielle de van der Waals et des interactions électrostatiques, et que les deux systèmes ont des modes de liaison similaires. Parmi eux, l'énergie de liaison totale de l'EE et de la MMP-3 est plus faible, tandis que l'EE a une capacité de liaison plus forte avec la MMP-3. Ce résultat est cohérent avec la tendance des résultats de l'expérience de détection ELISA mentionnée ci-dessus. Les données ci-dessus fournissent une base théorique essentielle pour les recherches futures sur le mécanisme moléculaire des effets anti-MMPs de l'EE et le développement de nouveaux inhibiteurs de MMPs basés sur des glycosides de lignine à structure nucléaire.

En résumé, l'injection intra-articulaire d'EE peut améliorer de manière significative l'infiltration des cellules inflammatoires, la prolifération des tissus fibreux et les dommages à la surface du cartilage dans les sites d'arthrose, et réduire les niveaux des médiateurs inflammatoires (IL-1 β et PGE2) et des métalloprotéinases matricielles MMP-3 et MMP-9 dans le liquide articulaire, ce qui indique que l'EE a un effet antiarthrosique significatif. En outre, d'autres techniques d'amarrage moléculaire et des expériences de dynamique moléculaire ont révélé que les ligands de l'EE peuvent se lier aux rainures des sites catalytiques de la MMP-3 et de la MMP-9. Plusieurs groupes hydroxyle sur l'anneau de sucre des ligands EE peuvent former des liaisons hydrogène avec plusieurs acides aminés dans les récepteurs MMP-3 et MMP-9, qui jouent un rôle important dans la liaison du ligand. Les résultats de cette étude jetteront les bases du développement d'un nouveau médicament thérapeutique candidat pour l'arthrose à partir de sources naturelles.