Étude de l'activité anti-inflammatoire des terpènes de l'éther cyclohexène du parfum d'araignée sur les macrophages
L'inflammation est une réponse protectrice normale aux stimuli, aux lésions tissulaires et aux infections. Il s'agit d'un processus physiologique nécessaire au maintien de l'homéostasie du système immunitaire et à la guérison. Au cours du processus inflammatoire, le système immunitaire produit des niveaux élevés de médiateurs pro-inflammatoires qui jouent un rôle important dans la défense des cellules hôtes. Cependant, les réactions inflammatoires incontrôlées ou prolongées sont des causes importantes de dommages corporels ou de maladies chroniques telles que le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies vasculaires. Les monocytes et les macrophages sont des lignes de défense importantes de l'immunité innée et une source significative d'une série de cytokines pro-inflammatoires. Lorsque les macrophages sont stimulés par des agents pathogènes ou des facteurs endogènes, ils sécrètent diverses cytokines, notamment le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), les interleukines (IL-1, IL-6 et IL-12), ainsi que des chimiokines, des prostaglandines, des leucotriènes et du complément. Tous ces médiateurs inflammatoires agissent ensemble pour augmenter la perméabilité vasculaire et recruter des cellules immunitaires. Actuellement, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) couramment utilisés ont encore des effets indésirables tels que des lésions gastriques, des bronchospasmes, des lésions rénales et cardiaques. Il est donc très important d'explorer de nouveaux anti-inflammatoires naturels à faible toxicité et effets secondaires issus de la médecine traditionnelle chinoise.
Valeriana jatamansi Jones, une plante du genre Valeriana L. de la famille des Verbenaceae, est principalement répandue dans le Yunnan, le Guizhou, le Sichuan et d'autres régions de Chine. Il s'agit d'une plante traditionnelle couramment utilisée par de nombreux groupes ethniques en Chine. Ses racines et ses tiges ont des effets multiples tels que calmer les nerfs, réguler le qi et soulager la douleur, réduire l'inflammation et la diarrhée, dissiper le vent et l'humidité, et peuvent être utilisées pour le traitement de la distension et de la douleur abdominale, des blessures dues aux chutes et aux coups, des vomissements et de la diarrhée, des rhumatismes et de la douleur, des troubles menstruels, des plaies et des furoncles. Les recherches ont montré que ses composants chimiques comprennent principalement des terpènes cyclohexène-éther, des flavonoïdes, des huiles volatiles, etc. Des études pharmacologiques ont montré que l'un des principaux composants, l'éther terpène cyclohexène, a des effets antibactériens, antioxydants, antiviraux et autres. Lors de nos recherches préliminaires, nous avons constaté que les composés iridoïdes isolés du parfum d'araignée avaient une certaine activité antigrippale. Afin de poursuivre la recherche des substances actives, nous avons mené une étude chimique systématique sur le site, testé l'activité anti-inflammatoire de 14 terpènes d'éther de cyclohexène isolés et étudié les mécanismes d'action pertinents des composés ayant une activité anti-inflammatoire significative.

Les macrophages jouent un rôle crucial dans les réponses immunitaires et inflammatoires. Lorsqu'ils sont activés par des stimuli internes et externes, ils provoquent l'activation de voies de signalisation cellulaires telles que les MAPK et NF kB, régulant ainsi l'expression de divers gènes liés à l'inflammation en aval, favorisant les réactions en cascade et libérant une grande quantité de facteurs inflammatoires pour la défense. L'activation immunitaire excessive cause souvent des dommages à l'organisme, ce qui conduit finalement à une aggravation de la maladie.

INOS et COX-2 sont deux enzymes inductibles qui ne sont pas ou peu exprimées dans la plupart des tissus, mais qui peuvent présenter une forte expression sous l'action de certaines cytokines inflammatoires. INOS est largement impliquée dans l'expression des cytokines inflammatoires et la production d'azote réactif et de produits oxydatifs, jouant un rôle clé dans l'apparition et le développement de la pathologie inflammatoire. La COX-2 est une enzyme clé qui catalyse la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines, et joue donc un rôle important dans l'induction et le maintien de l'inflammation. L'expression de ces deux facteurs et la production des cytokines inflammatoires TNF-a et IL-1 sont régulées par les facteurs de transcription NF kB et STAT3.

À l'état inactif, NF kB et la protéine inhibitrice IkBa existent en tant que complexe dans le cytoplasme. De nombreux ligands extracellulaires (tels que le TNF-a, l'IL-1, le LPS, etc.) peuvent rapidement déclencher la voie de signalisation classique de NF kB et activer davantage les kinases en aval, entraînant la phosphorylation et la dégradation ubiquitaire ultérieure d'IkBa, la translocation libre de NF kB vers le noyau humain, l'activation d'une série de gènes cibles pro-inflammatoires, la promotion de l'expression des facteurs inflammatoires et de l'iNOS, de la COX-2. STAT3 joue un rôle important dans la régulation de la croissance, de la prolifération, de la différenciation et de l'apoptose des cellules et peut être activé par diverses cytokines et facteurs de croissance, tels que l'IL-6 et l'EGF/EGFR. Ses deux principaux sites de phosphorylation, la tyrosine 705 et la sérine 727, sont régulés par de multiples voies, dont la mTOR, les MAPK et la PKC. MTOR, en tant que facteur de régulation important impliqué dans divers processus vitaux, notamment la synthèse des protéines et des lipides, l'autophagie, la glycolyse et l'inflammation, peut activer STAT3 de manière significative par le biais de la phosphorylation. L'activation de STAT3 induit en outre l'expression de gènes inflammatoires en aval, libère IL-6, C3, etc., et stimule en retour la voie de signalisation STAT3, formant un microenvironnement inflammatoire soutenu, qui est une cause importante de la persistance de l'inflammation et de la tempête de cytokines.

En outre, les inflammasomes, en tant que type de complexe protéique cytoplasmique, sont une composante importante du système immunitaire naturel humain et jouent un rôle crucial dans l'apparition et le développement de diverses maladies liées à l'inflammation. Parmi eux, l'inflammasome NLRP3 est actuellement le type d'inflammasome le plus étudié. L'activation incontrôlée de l'inflammasome NLRP3 peut favoriser la sécrétion excessive de la cytokine inflammatoire IL-1 en activant la caspase-1, ce qui est l'une des causes importantes des lésions corporelles inflammatoires.

Par conséquent, les médiateurs et les voies de signalisation susmentionnés sont considérés comme des cibles médicamenteuses pour la prévention et le traitement des maladies inflammatoires, et il existe une relation étroite et un effet synergique entre eux. Cette étude a examiné les activités anti-inflammatoires de 14 éthers terpénoïdes de cyclohexène isolés du parfum d'araignée et a constaté que les composés 1, 2, 3, 5, 8 et 9 avaient des activités anti-inflammatoires significatives. Nous nous sommes concentrés sur les effets régulateurs négatifs des éthers terpénoïdes de cyclohexène 1 et 2 dans le modèle d'inflammation des macrophages. L'étude a révélé que les composés 1 et 2 réduisaient de manière significative l'expression des facteurs inflammatoires NO, IL-1, IL-6 et TNF-a induits par le LPS, entraînant une diminution des niveaux d'expression de l'iNOS, de la COX-2 et de la NLRP3. D'autres résultats de recherches expérimentales ont montré que les composés 1 et 2 inhibaient la phosphorylation de l'IkBa stimulée par le LPS, supprimant efficacement l'activation de la voie de signalisation NF kB. Parallèlement, l'inhibition de la phosphorylation de mTOR et de STAT3 par le composé a réduit davantage la sécrétion de médiateurs inflammatoires et leurs effets de rétroaction ultérieurs.

En résumé, les composés 1 et 2 ont un effet régulateur négatif sur l'inflammation des macrophages induite par les LPS en régulant à la baisse les voies de signalisation NF kB et mTOR/STAT3, en inhibant la formation de l'inflammasome et en réduisant de manière significative l'expression de l'iNOS et de la COX-2, régulant ainsi la libération de NO et de divers facteurs inflammatoires, ce qui témoigne d'une bonne activité anti-inflammatoire. Cette étude indique que les composés 1 et 2, représentés par des terpènes cyclohexène-éther, dans Spider Fragrance ont une activité anti-inflammatoire significative et sont probablement les principaux ingrédients actifs des bons effets anti-inflammatoires de Spider Fragrance dans la médecine traditionnelle. Cette étude fournit une base expérimentale et une base théorique scientifique pour le développement et l'utilisation complets des effets anti-inflammatoires du parfum d'araignée.