Studie über die entzündungshemmende Wirkung von Cyclohexenether-Terpenen in Spinnenduft auf Makrophagen
Entzündungen sind eine normale Schutzreaktion auf Reize, Gewebeschäden und Infektionen und sind ein notwendiger physiologischer Prozess zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Immunsystems und der Heilung. Während des Entzündungsprozesses produziert das Immunsystem hohe Mengen an entzündungsfördernden Botenstoffen, die eine wichtige Rolle bei der Verteidigung der Wirtszellen spielen. Unkontrollierte oder lang anhaltende Entzündungsreaktionen sind jedoch wichtige Ursachen für körperliche Schäden oder chronische Krankheiten wie Krebs, rheumatoide Arthritis und Gefäßerkrankungen. Monozyten und Makrophagen sind wichtige Verteidigungslinien der angeborenen Immunität und eine bedeutende Quelle für eine Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen. Wenn Makrophagen durch Krankheitserreger oder körpereigene Faktoren stimuliert werden, scheiden sie verschiedene Zytokine aus, darunter den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a), Interleukine (IL-1, IL-6 und IL-12) sowie Chemokine, Prostaglandine, Leukotriene und Komplement. Alle diese Entzündungsmediatoren wirken zusammen, um die Gefäßpermeabilität zu erhöhen und Immunzellen zu rekrutieren. Die derzeit gängigen nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs) haben immer noch unerwünschte Wirkungen wie Magenschäden, Bronchospasmen, Nieren- und Herzschäden. Daher ist es von großer Bedeutung, neue natürliche entzündungshemmende Medikamente mit geringer Toxizität und geringen Nebenwirkungen aus der traditionellen chinesischen Medizin zu erforschen.
Valeriana jatamansi Jones, eine Pflanze der Gattung Valeriana L. aus der Familie der Eisenkrautgewächse, ist hauptsächlich in Yunnan, Guizhou, Sichuan und anderen Regionen Chinas verbreitet. Sie ist ein traditionelles Kraut, das von vielen ethnischen Gruppen in China verwendet wird. Seine Wurzeln und Stängel haben vielfältige Wirkungen, wie z. B. die Beruhigung der Nerven, die Regulierung des Qi und die Linderung von Schmerzen, die Verringerung von Entzündungen und Durchfall, die Vertreibung von Wind und Feuchtigkeit, und sie können zur Behandlung von Blähungen und Schmerzen im Unterleib, Verletzungen durch Stürze und Schläge, Erbrechen und Durchfall, Rheuma und Schmerzen, Menstruationsstörungen, Wunden und Geschwüren verwendet werden. Forschungen haben ergeben, dass seine chemischen Bestandteile hauptsächlich Cyclohexenether-Terpene, Flavonoide, ätherische Öle usw. umfassen. Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass einer der Hauptbestandteile, die Cyclohexenetherterpene, antibakterielle, antioxidative, antivirale und andere Wirkungen hat. In unseren Voruntersuchungen haben wir festgestellt, dass die aus dem Spinnenduft isolierten Iridoidverbindungen eine gewisse Wirkung gegen Grippeviren haben. Um die Suche nach den Wirkstoffen fortzusetzen, führten wir eine systematische chemische Studie an dem Standort durch, testeten die entzündungshemmende Wirkung von 14 daraus isolierten Cyclohexenether-Terpenen und untersuchten die relevanten Wirkmechanismen der Verbindungen mit signifikanter entzündungshemmender Wirkung weiter.

Makrophagen spielen eine entscheidende Rolle bei Immun- und Entzündungsreaktionen. Wenn sie durch interne und externe Stimuli aktiviert werden, lösen sie die Aktivierung zellulärer Signalwege wie MAPKs und NF kB aus, wodurch die Expression verschiedener entzündungsbezogener Gene nachgelagert reguliert wird, Kaskadenreaktionen gefördert werden und eine große Menge an Entzündungsfaktoren zur Verteidigung freigesetzt wird. Eine übermäßige Immunaktivierung verursacht häufig Schäden im Körper, die letztlich zu einer weiteren Verschlechterung der Krankheit führen.

Sowohl INOS als auch COX-2 sind induzierbare Enzyme, die in den meisten Geweben nicht oder nur in geringem Maße exprimiert werden, aber unter der Wirkung einiger Entzündungszytokine eine hohe Expression aufweisen können. INOS ist in hohem Maße an der Expression von Entzündungszytokinen und der Produktion von reaktivem Stickstoff und Oxidationsprodukten beteiligt und spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Entwicklung von Entzündungserkrankungen. COX-2 ist ein Schlüsselenzym, das die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine katalysiert und daher eine wichtige Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung von Entzündungen spielt. Die Expression beider Faktoren und die Produktion der entzündlichen Zytokine TNF-a und IL-1 werden durch die Transkriptionsfaktoren NF kB und STAT3 reguliert.

Im inaktiven Zustand existieren NF kB und das inhibitorische Protein IkBa als Komplex im Zytoplasma. Viele extrazelluläre Liganden (wie TNF-a, IL-1, LPS usw.) können schnell den klassischen NF-kB-Signalweg auslösen und weitere nachgeschaltete Kinasen aktivieren, was die Phosphorylierung und den anschließenden Ubiquitinierungsabbau von IkBa, die freie NF-kB-Translokation in den menschlichen Zellkern und die Aktivierung einer Reihe von entzündungsfördernden Zielgenen bewirkt und die Expression von Entzündungsfaktoren und iNOS, COX-2 fördert. STAT3 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung und Apoptose und kann durch verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren wie IL-6 und EGF/EGFR aktiviert werden. Seine beiden Schlüsselphosphorylierungsstellen, Tyrosin 705 und Serin 727, werden durch mehrere Signalwege reguliert, darunter mTOR, MAPKs und PKC. MTOR ist ein wichtiger regulatorischer Faktor, der an verschiedenen Lebensprozessen wie Protein- und Lipidsynthese, Autophagie, Glykolyse und Entzündungen beteiligt ist und STAT3 durch Phosphorylierung erheblich aktivieren kann. Aktiviertes STAT3 induziert darüber hinaus die Expression nachgeschalteter Entzündungsgene, setzt IL-6, C3 usw. frei und stimuliert den STAT3-Signalweg durch weitere Rückkopplung, wodurch eine anhaltende entzündliche Mikroumgebung entsteht, die eine wichtige Ursache für die Persistenz der Entzündung und den Zytokinsturm ist.

Darüber hinaus sind Inflammasome, eine Art zytoplasmatischer Proteinkomplex, ein wichtiger Bestandteil des natürlichen Immunsystems des Menschen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Entwicklung verschiedener entzündungsbedingter Krankheiten. Unter ihnen ist das NLRP3-Inflammasom derzeit der am meisten untersuchte Typ von Inflammasomen. Die unkontrollierte Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms kann die übermäßige Ausschüttung des Entzündungszytokins IL-1 durch Aktivierung von Caspase-1 fördern, was eine der wichtigsten Ursachen für entzündliche Körperschäden ist.

Daher werden die oben genannten Mediatoren und Signalwege als Zielsubstanzen für die Prävention und Behandlung von Entzündungskrankheiten angesehen, und es besteht eine enge Beziehung und ein synergistischer Effekt zwischen ihnen. In dieser Studie wurde die entzündungshemmende Wirkung von 14 Cyclohexenether-Terpenoiden, die aus Spinnenduft isoliert wurden, untersucht und festgestellt, dass die Verbindungen 1, 2, 3, 5, 8 und 9 eine signifikante entzündungshemmende Wirkung haben. Wir konzentrierten uns auf die negativen regulatorischen Effekte der Cyclohexenether-Terpenoide 1 und 2 im Makrophagen-Entzündungsmodell. Die Studie ergab, dass die Verbindungen 1 und 2 die Expression der durch LPS induzierten Entzündungsfaktoren NO, IL-1, IL-6 und TNF-a signifikant verringerten, was zu einer Verringerung der Expression von iNOS, COX-2 und NLRP3 führte. Weitere experimentelle Forschungsergebnisse zeigten, dass die Verbindungen 1 und 2 die durch LPS stimulierte IkBa-Phosphorylierung hemmten und damit die Aktivierung des NF-KB-Signalwegs wirksam unterdrückten. Die Hemmung der mTOR- und STAT3-Phosphorylierung durch die Verbindung reduzierte die Sekretion von Entzündungsmediatoren und ihre nachfolgenden Rückkopplungseffekte weiter.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Verbindungen 1 und 2 eine negative regulatorische Wirkung auf die LPS-induzierte Makrophagenentzündung haben, indem sie die NF kB- und mTOR/STAT3-Signalwege herunterregulieren, die Bildung von Inflammasomen hemmen und die Expression von iNOS und COX-2 signifikant reduzieren, wodurch die Freisetzung von NO und verschiedenen Entzündungsfaktoren reguliert wird, was eine gute entzündungshemmende Wirkung zeigt. Diese Studie zeigt, dass die Verbindungen 1 und 2, bei denen es sich um Cyclohexenether-Terpene handelt, in Spider Fragrance eine signifikante entzündungshemmende Wirkung haben und wahrscheinlich die Hauptwirkstoffe für die gute entzündungshemmende Wirkung von Spider Fragrance in der traditionellen Medizin sind. Diese Studie liefert experimentelle und wissenschaftlich-theoretische Grundlagen für die umfassende Entwicklung und Nutzung der entzündungshemmenden Wirkung von Spider Fragrance.