Estudio de la actividad antiinflamatoria de los terpenos de éter de ciclohexeno en fragancia de araña en macrófagos
La inflamación es una respuesta protectora normal a los estímulos, el daño tisular y la infección, y es un proceso fisiológico necesario para mantener la homeostasis del sistema inmunitario y la cicatrización. Durante el proceso inflamatorio, el sistema inmunitario produce altos niveles de mediadores proinflamatorios que desempeñan un papel importante en la defensa celular del huésped. Sin embargo, las reacciones inflamatorias incontroladas o prolongadas son causas importantes de daños corporales o enfermedades crónicas como el cáncer, la artritis reumatoide y las enfermedades vasculares. Los monocitos y los macrófagos son importantes líneas de defensa de la inmunidad innata y una fuente significativa de una serie de citoquinas proinflamatorias. Cuando los macrófagos son estimulados por patógenos o factores endógenos, segregan diversas citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-12), así como quimiocinas, prostaglandinas, leucotrienos y complemento. Todos estos mediadores inflamatorios actúan conjuntamente para aumentar la permeabilidad vascular y reclutar células inmunitarias. En la actualidad, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de uso común siguen presentando reacciones adversas como lesiones gástricas, broncoespasmo y daños renales y cardíacos. Por lo tanto, es de gran importancia explorar nuevos fármacos antiinflamatorios naturales con baja toxicidad y efectos secundarios a partir de la medicina tradicional china.
Valeriana jatamansi Jones, planta del género Valeriana L. de la familia de las Verbenáceas, se distribuye principalmente en Yunnan, Guizhou, Sichuan y otras regiones de China. Es una hierba tradicional comúnmente utilizada por muchos grupos étnicos de China. Sus raíces y tallos tienen múltiples efectos, como calmar los nervios, regular el qi y aliviar el dolor, reducir la inflamación y la diarrea, disipar el viento y la humedad, y pueden utilizarse para el tratamiento de la distensión y el dolor abdominales, lesiones por caídas y golpes, vómitos y diarrea, reumatismo y dolor, trastornos menstruales, llagas y forúnculos. Las investigaciones han descubierto que sus componentes químicos incluyen principalmente terpenos de éter ciclohexeno, flavonoides, aceites volátiles, etc. Los estudios farmacológicos han demostrado que uno de los principales componentes, los terpenos de éter ciclohexeno, tiene efectos antibacterianos, antioxidantes, antivirales y otros. En nuestra investigación preliminar, descubrimos que los compuestos iridoides aislados de la fragancia de araña tienen cierta actividad contra el virus de la gripe. Para seguir buscando las sustancias activas, realizamos un estudio químico sistemático en el yacimiento, probamos la actividad antiinflamatoria de 14 terpenos de éter de ciclohexeno aislados de él e investigamos más a fondo los mecanismos de acción relevantes de los compuestos con una actividad antiinflamatoria significativa.

Los macrófagos desempeñan un papel crucial en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Cuando se activan por estímulos internos y externos, inducen la activación de vías de señalización celular como las MAPK y el NF kB, regulando así la expresión de varios genes relacionados con la inflamación en sentido descendente, promoviendo reacciones en cascada y liberando una gran cantidad de factores inflamatorios para la defensa. Una activación inmunitaria excesiva suele causar daños en el organismo, lo que en última instancia conduce a un mayor deterioro de la enfermedad.

Tanto la INOS como la COX-2 son enzimas inducibles que no se expresan o lo hacen a niveles bajos en la mayoría de los tejidos, pero que pueden mostrar una expresión elevada bajo la acción de algunas citoquinas inflamatorias. La INOS está ampliamente implicada en la expresión de citoquinas inflamatorias y en la producción de nitrógeno reactivo y productos oxidativos, desempeñando un papel clave en la aparición y desarrollo de la patología inflamatoria. La COX-2 es una enzima clave que cataliza la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, por lo que desempeña un papel importante en la inducción y el mantenimiento de la inflamación. La expresión de ambos factores y la producción de citocinas inflamatorias TNF-a e IL-1 están reguladas por los factores de transcripción NF kB y STAT3.

En estado inactivo, el NF kB y la proteína inhibidora IkBa existen como un complejo en el citoplasma. Muchos ligandos extracelulares (como TNF-a, IL-1, LPS, etc.) pueden desencadenar rápidamente la vía de señalización clásica de NF kB y activar aún más las cinasas aguas abajo, provocando la fosforilación y posterior degradación por ubiquitinación de IkBa, la translocación libre de NF kB al núcleo humano, activando una serie de genes diana proinflamatorios, promoviendo la expresión de factores inflamatorios y de iNOS, COX-2. STAT3 desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis, y puede ser activada por diversas citoquinas y factores de crecimiento, como IL-6 y EGF/EGFR. Sus dos sitios clave de fosforilación, la tirosina 705 y la serina 727, están regulados por múltiples vías que incluyen mTOR, MAPKs y PKC. MTOR, como importante factor regulador implicado en varios procesos vitales, incluyendo la síntesis de proteínas y lípidos, la autofagia, la glucólisis y la inflamación, puede activar significativamente STAT3 a través de la fosforilación. STAT3 activado induce además la expresión de genes inflamatorios descendentes, libera IL-6, C3, etc., y retroalimenta aún más la vía de señalización STAT3, formando un microambiente inflamatorio sostenido, que es una causa importante de la persistencia de la inflamación y de la tormenta de citoquinas.

Además, los inflamasomas, como tipo de complejo proteico citoplasmático, son un componente importante del sistema inmunitario natural humano y desempeñan un papel crucial en la aparición y el desarrollo de diversas enfermedades relacionadas con la inflamación. Entre ellos, el inflamasoma NLRP3 es actualmente el tipo de inflamasoma más estudiado. La activación incontrolada del inflamasoma NLRP3 puede promover la secreción excesiva de la citocina inflamatoria IL-1 mediante la activación de la caspasa-1, que es una de las causas importantes del daño inflamatorio corporal.

Por lo tanto, los mediadores y las vías de señalización mencionados se consideran dianas farmacológicas para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, y existe una estrecha relación y un efecto sinérgico entre ellos. Este estudio examinó las actividades antiinflamatorias de 14 terpenoides de éter de ciclohexeno aislados de la fragancia de araña y descubrió que los compuestos 1, 2, 3, 5, 8 y 9 tenían actividades antiinflamatorias significativas. Nos centramos en los efectos reguladores negativos de los terpenoides de éter de ciclohexeno 1 y 2 en el modelo de inflamación de macrófagos. El estudio descubrió que los compuestos 1 y 2 reducían significativamente la expresión de los factores inflamatorios NO, IL-1, IL-6 y TNF-a inducidos por LPS, lo que conducía a una disminución de los niveles de expresión de iNOS, COX-2 y NLRP3. Otros resultados de la investigación experimental mostraron que los compuestos 1 y 2 inhibían la fosforilación de IkBa estimulada por LPS, suprimiendo eficazmente la activación de la vía de señalización NF kB. Mientras tanto, la inhibición de la fosforilación de mTOR y STAT3 por el compuesto redujo aún más la secreción de mediadores inflamatorios y sus subsiguientes efectos de retroalimentación.

En resumen, los compuestos 1 y 2 tienen un efecto regulador negativo sobre la inflamación de macrófagos inducida por LPS al regular a la baja las vías de señalización NF kB y mTOR/STAT3, inhibir la formación del inflamasoma y reducir significativamente la expresión de iNOS y COX-2, regulando así la liberación de NO y diversos factores inflamatorios, lo que demuestra una buena actividad antiinflamatoria. Este estudio indica que los compuestos 1 y 2, representados por terpenos de éter de ciclohexeno, en la Fragancia de Araña tienen una actividad antiinflamatoria significativa y son probablemente los principales ingredientes activos de los buenos efectos antiinflamatorios de la Fragancia de Araña en la medicina tradicional. Este estudio proporciona una base experimental y un fundamento teórico científico para el desarrollo y la utilización exhaustivos de los efectos antiinflamatorios de la fragancia de araña.