Analyse du mécanisme d'action de la pilule Liuwei Dihuang dans le traitement de l'ostéoporose sur la base de la pharmacologie de réseau et de la technologie de docking moléculaire
L'ostéoporose (OP) est une maladie osseuse systémique caractérisée par une faible masse osseuse et une altération de la microstructure du tissu osseux. Avec le vieillissement de la population en Chine, l'incidence de l'ostéoporose et des fractures augmente également. Les données épidémiologiques montrent qu'il y a actuellement plus de 200 millions de patients atteints d'OP dans le monde. En Chine, environ 112 millions de personnes sont touchées par cette maladie, principalement dans la population âgée de plus de 40 ans. L'ostéoporose est devenue un grave problème de santé publique. À l'heure actuelle, les principales méthodes de traitement de la médecine moderne consistent à administrer des suppléments de calcium et de vitamine D. Sur cette base, le traitement de l'ostéoporose est réalisé sous deux aspects : la résorption osseuse et la formation osseuse, par l'inhibition et la promotion. Bien que l'effet thérapeutique soit significatif, les effets secondaires toxiques et la mauvaise observance à long terme du traitement médicamenteux n'ont pas été résolus de manière efficace. La médecine traditionnelle chinoise présente de plus grands avantages dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose. Les formules de médecine traditionnelle chinoise et les médicaments individuels ont des effets régulateurs multi-cibles et multi-systèmes, mais les mécanismes moléculaires spécifiques ne sont pas encore clairs.
La PO appartient aux catégories "faiblesse osseuse", "obstruction osseuse", "douleur du dos et de la taille" de la médecine traditionnelle chinoise, et son apparition est étroitement liée à une déficience rénale. Le livre "Su Wen : Sur l'impuissance" : "Si le qi des reins est chaud, la taille et la colonne vertébrale ne seront pas soulevées, les os se dessécheront et la moelle diminuera, ce qui entraînera une impuissance osseuse. Le "Ling Shu - Jing Mai" indique : "S'il y a un manque de Yin Qi dans les pieds, les os se dessèchent. Sous la dynastie Song, Qian Yi a consigné dans son livre "Formule directe pour le diagnostic de la médecine préscolaire" le Liu Wei Di Huang Wan, largement diffusé, qui a pour effet de nourrir le yin et de tonifier les reins, ainsi que de rechercher le yin dans le yang. Le Liuwei Dihuang Wan, en tant que médicament recommandé pour le traitement de la PO, a un bon effet thérapeutique sur la PO. Lu et al. ont découvert, grâce à une analyse bioinformatique, que la pilule Liuwei Dihuang peut favoriser la sécrétion d'œstrogènes en régulant à la baisse l'expression du gène XRN1 et du gène de la famille ZNF, en régulant à la hausse l'expression du gène MAP3K10 et en régulant à la baisse l'expression du gène XPO1 et du gène NUP54 afin d'équilibrer la réponse immunitaire et de favoriser la formation du tissu osseux ; Wu et al. ont constaté que le Liuwei Dihuang Wan peut augmenter la densité osseuse et l'ostéocalcine sérique périphérique, augmentant ainsi la masse osseuse chez les patients atteints d'OP ; les recherches de Yu et al. montrent que la pilule Liuwei Dihuang améliore de manière significative l'efficacité clinique et l'efficacité des patients atteints d'OP sur la base d'une supplémentation conventionnelle en calcium. L'effet thérapeutique de la pilule Liuwei Dihuang sur la polyarthrite rhumatoïde a été validé dans la pratique clinique, c'est pourquoi l'étude de son mécanisme d'action spécifique revêt une grande importance pratique. La pharmacologie des réseaux peut révéler le mécanisme des effets synergiques à composantes multiples, à cibles multiples et à voies multiples de la médecine traditionnelle chinoise et des formules composées. Par conséquent, cet article utilise des méthodes de pharmacologie de réseau pour analyser les composants chimiques, les protéines cibles, les cibles, les voies de signalisation et les processus biologiques impliqués dans le Liuwei Dihuang Wan, explorer le mécanisme de traitement des maladies et fournir de nouvelles idées de recherche et des références de données pour le traitement ultérieur de l'OP.

Cette étude a révélé que les principaux ingrédients actifs qui exercent des effets thérapeutiques dans le Liuwei Dihuang Wan comprennent la quercétine, le stigmastérol, le kaempférol, la diosgénine, le β - sitostérol, etc. Parmi eux, la quercétine, le sitostérol et le kaempférol jouent un rôle clé dans les processus du métabolisme osseux. Gu et al. ont confirmé que la quercétine peut effectivement inhiber le vieillissement avant maturation de la lignée cellulaire d'ostéoblastes MC3T3-E1 et que, par cette voie, elle peut réduire efficacement la perte osseuse dans les modèles de souris ostéoporotiques castrées, en exerçant des effets similaires à ceux des œstrogènes. Une étude a montré que le kaempférol peut activer l'activité du récepteur des œstrogènes, améliorer la capacité de prolifération et de différenciation de la lignée cellulaire ostéoblastique MG-63 et favoriser la minéralisation des ostéoblastes. Les ostéoblastes traités à la diosgénine peuvent augmenter de manière significative le ratio ostéoprotégérine/récepteur du facteur nucléaire kappa B système activateur de ligand dans les cellules, réduisant ainsi la résorption osseuse et inhibant la formation d'ostéoclastes. Zeng et al. ont découvert que le β - sitostérol favorise et améliore l'ostéogenèse en augmentant le rapport ostéoprotégérine/facteur de différenciation des ostéoclastes (OPG/ODF) et en stimulant la différenciation des cellules de la granulosa ovarienne en œstradiol. En résumé, certains principes actifs moléculaires potentiels du Liuwei Dihuang Wan ont des effets thérapeutiques potentiels sur l'ostéoporose en inhibant la production d'ostéoclastes, en réduisant la perte osseuse et en favorisant l'ostéogenèse.
L'analyse de l'enrichissement des voies GO a montré que l'action du Liuwei Dihuang Wan sur les maladies implique principalement divers processus biologiques tels que la réponse au stress oxydatif, la réponse au lipopolysaccharide, la régulation active de la migration cellulaire, la réponse aux espèces réactives de l'oxygène, etc. De nombreux processus biologiques impliquent des cibles nucléaires et cardiaques telles que AKT1, IL6, TP53, VEGFA, TNF, etc. Parmi eux, AKT1 peut contrôler la différenciation des ostéoblastes (OB) et la croissance des ostéoclastes (OC) en activant les protéines effectrices en aval mTORC1/S6K1. Des études ont confirmé que les souris knock-out pour le gène AKT1 présentent un retard d'ossification, ce qui perturbe gravement la croissance et le développement osseux. Des études récentes ont montré que l'apparition et le développement de l'ostéoporose sont directement liés à un dysfonctionnement du système immunitaire entraînant des réactions inflammatoires. Les cytokines inflammatoires telles que l'IL6 et le TNF, qui jouent un rôle clé dans la réponse inflammatoire, perturbent l'équilibre du renouvellement osseux en augmentant la résorption osseuse par les ostéoclastes ou en diminuant la formation osseuse par les ostéoblastes, et participent à l'apparition et au développement de l'ostéoporose. Le VEGFA peut favoriser la prolifération des cellules endothéliales et la néovascularisation, accélérer la formation osseuse et les processus de remodelage, promouvoir directement les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse et augmenter l'activité ostéogénique de la moelle osseuse (MO), réduire l'activité ostéolytique de la MO pour favoriser la formation osseuse et augmenter la densité osseuse, jouant ainsi un rôle important dans l'apparition et le développement de l'ostéoporose.
Les voies analysées par KEGG impliquent principalement la voie de signalisation du TNF, la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation HIF-1, la voie PI3K/Akt, la voie de signalisation du récepteur Toll like, etc. Le processus de remodelage osseux lié à l'inflammation chronique et médié par la voie de signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF) est une voie importante pour le traitement de l'ostéoporose. Des études ont montré que le TNF-α peut conduire à l'apparition de l'ostéoporose post-ménopausique et que son mécanisme d'action consiste à promouvoir la formation d'ostéoclastes induite par le RANKL. Les principaux gènes TNF et IL-6 régulent l'équilibre entre la résorption et le remodelage osseux en communiquant les voies de signalisation du TNF et du RANK/RANKL/OPG. La voie MAPK peut affecter la progression de l'OP en régulant la différenciation de l'OC. Des recherches confirment que la MAPK participe directement à la différenciation des cellules précurseurs du CO en CO matures après activation, et qu'elle participe à la différenciation du CO par l'autophagie. La principale cause de la PO est l'hyperactivation des ostéoclastes, une cible thérapeutique importante. La voie PI3K/Akt est étroitement liée aux voies ostéogéniques et ostéoclastiques, régulant les processus de survie et de différenciation des ostéoblastes et des ostéoclastes afin de maintenir l'équilibre entre la masse osseuse et le renouvellement des os. L'activation de la voie de signalisation PI3K/Akt peut favoriser l'expression des marqueurs de différenciation ostéogénique tels que la phosphatase alcaline (ALP) et la BMP-2, et promouvoir la prolifération et la différenciation des ostéoblastes. La présence de la voie de signalisation PI3K/Akt joue un rôle crucial dans la survie des ostéoclastes. Les récepteurs Toll like sont un type de récepteur immunitaire non spécifique, et la voie de signalisation Toll like joue un rôle important dans le métabolisme osseux. La voie de signalisation du récepteur Toll like 4 (TLR4) peut interagir avec d'autres voies ostéogéniques en activant les voies ERK, p38, JNK et NF - κ B, et affecter la différenciation, la prolifération, la minéralisation et l'apoptose des ostéoblastes. L'équilibre dynamique entre la résorption et le remodelage osseux se forme sur la base du couplage ostéoblaste-ostéoclaste, ce qui est crucial pour l'apparition et le traitement de l'ostéoporose. La voie de signalisation du facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1) est étroitement liée à la prolifération, à la différenciation et à l'apoptose des ostéoblastes et des ostéoclastes. HIF-1 a pour fonction d'activer les ostéoclastes, et la carence en œstrogènes chez les patients atteints d'ostéoporose peut réduire l'effet inhibiteur de HIF-1 sur les ostéoclastes, exacerbant ainsi le développement de l'ostéoporose. Par conséquent, on suppose que la pilule Liuwei Dihuang régule des cibles clés telles que AKT1, IL6, TP53, VEGFA et TNF dans le traitement de la PO par le biais de voies de signalisation telles que la voie de signalisation TNF, la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation HIF-1, la voie PI3K/Akt et la voie de signalisation Toll like receptor. L'amarrage moléculaire a été réalisé entre les principes actifs potentiels du Liuwei Dihuang Wan et des cibles clés, et il a été constaté que des composés tels que la quercétine, le stigmastérol et le kaempférol avaient des énergies de liaison inférieures à -5,0 kcal/mol avec des cibles correspondantes telles que TP53, AKT1 et IL6. Cela suggère que les ingrédients actifs potentiels du Liuwei Dihuang Wan ont une bonne activité de liaison avec des cibles clés, ce qui indique qu'ils pourraient être des ingrédients actifs potentiels pour traiter la PO. La prédiction des principes actifs potentiels et des cibles clés de la pilule Liuwei Dihuang pour le traitement de la PO par le biais de la pharmacologie de réseau et des méthodes d'ancrage moléculaire repose sur une base scientifique et un soutien théorique certains.
Cet article suggère, par le biais de la pharmacologie des réseaux et de la vérification de l'ancrage moléculaire, que la pilule Liuwei Dihuang peut prévenir et traiter l'ostéoporose en régulant le métabolisme osseux, la réponse inflammatoire, la prolifération et la différenciation cellulaires, et qu'elle présente les caractéristiques d'effets multi-composants, multi-cibles et multi-voies. Dans le même temps, l'apport d'une perspective multidimensionnelle sur le mécanisme d'action spécifique de la médecine traditionnelle chinoise dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose est plus propice à l'héritage, à l'innovation et au développement de la médecine traditionnelle chinoise, ainsi qu'à l'approfondissement de la recherche expérimentale ultérieure et à l'expansion de la pensée clinique. Elle fournit également un soutien théorique de base pour la recherche et le développement futurs de médicaments. Toutefois, étant donné que cette étude s'appuie principalement sur les informations de la base de données et tient compte de la complexité de la décoction de la médecine traditionnelle chinoise et des changements possibles des ingrédients actifs in vivo, d'autres expériences sont nécessaires pour confirmer le mécanisme d'action spécifique du médicament.