A Liuwei Dihuang Pill hatásmechanizmusának elemzése a csontritkulás kezelésében a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolási technológia alapján
A csontritkulás (OP) szisztémás csontbetegség, amelyet alacsony csonttömeg és a csontszövet mikrostruktúrájának károsodása jellemez. A kínai népesség öregedésével a csontritkulás és a csonttörések előfordulása is növekszik. Az epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy jelenleg világszerte több mint 200 millió OP-beteg van. Kínában körülbelül 112 millió embert érint ez a betegség, főként a 40 év feletti lakosság körében. A csontritkulás komoly közegészségügyi problémává vált. Jelenleg a modern orvostudomány fő kezelési módszerei a kalcium-kiegészítők és a D-vitamin pótlása. Ez alapján az OP-ellenes kezelés két szempontból történik: a csontfelszívódás és a csontképződés gátlásán és elősegítésén keresztül. Bár a terápiás hatás jelentős, a toxikus mellékhatásokat és a gyógyszeres kezelés hosszú távú gyenge megfelelőségét nem kezelték hatékonyan. A hagyományos kínai orvoslásnak nagyobb előnyei vannak a csontritkulás megelőzésében és kezelésében. Mind a hagyományos kínai gyógyászati formulák, mind az egyes gyógyszerek több célpontot és több rendszert szabályozó hatással rendelkeznek, de a specifikus molekuláris mechanizmusok még mindig nem tisztázottak.
Az OP a hagyományos kínai orvoslásban a "csontgyengeség", "csontelzáródás", "hát- és derékfájás" kategóriájába tartozik, és előfordulása szorosan összefügg a vese hiányával. A "Su Wen: Az impotenciáról" című könyvben szerepel: "Ha a vese qi forró, a derék és a gerinc nem emelkedik, a csontok elsorvadnak és a csontvelő csökken, ami csontimpotenciát eredményez. A "Ling Shu - Jing Mai" feljegyzi: "A csípőcsontok és a csípőcsontok a csípőcsontok és a csípőcsontok között nem állnak fenn: "Ha a lábakban hiányzik a Yin Qi, a csontok elsorvadnak. A Song-dinasztia idején Qian Yi a széles körben elterjedt Liu Wei Di Huang Wan-t jegyezte fel "Közvetlen formula az óvodai orvoslás diagnózisához" című könyvében, amelynek hatása a jin táplálása és a vese tonizálása, valamint a jin keresése a jangban. A Liuwei Dihuang Wan, mint az OP kezelésére ajánlott gyógyszer, jó terápiás hatással van az OP-ra. Lu és munkatársai bioinformatikai elemzéssel megállapították, hogy a Liuwei Dihuang Pill az XRN1 gén és a ZNF család génjének expresszióját lefelé szabályozva, a MAP3K10 gén expresszióját felfelé szabályozva, valamint az XPO1 gén és a NUP54 gén expresszióját lefelé szabályozva elősegítheti az ösztrogén szekréciót az immunválasz kiegyensúlyozása és a csontszövet kialakulásának elősegítése érdekében; Wu et al. megállapította, hogy a Liuwei Dihuang Wan növelheti a csontsűrűséget és a perifériás szérum oszteokalcinszintet, ezáltal növelve a csonttömeget OP betegeknél; Yu et al. kutatásai azt mutatják, hogy a Liuwei Dihuang Pill jelentősen javítja az OP betegek klinikai hatékonyságát és eredményességét a hagyományos kalciumpótlás alapján. A Liuwei Dihuang tabletta OP-ra gyakorolt terápiás hatását a klinikai gyakorlatban validálták, ezért a specifikus hatásmechanizmusának vizsgálata nagy gyakorlati jelentőséggel bír. A hálózati farmakológia feltárhatja a hagyományos kínai gyógyászat és a vegyületkészítmények többkomponensű, több célpontú és több útvonalú szinergikus hatásainak mechanizmusát. Ezért ez a cikk hálózati farmakológiai módszereket használ a Liuwei Dihuang Wanban részt vevő kémiai komponensek, célfehérjék, célpontok, jelátviteli utak és biológiai folyamatok elemzésére, a betegségek gyógyszeres kezelésének mechanizmusának feltárására, valamint új kutatási ötleteket és adathivatkozásokat nyújt az OP további kezeléséhez.

Ez a tanulmány megállapította, hogy a Liuwei Dihuang Wan-ban a terápiás hatást kifejtő fő hatóanyagok közé tartozik a kvercetin, a stigmasterol, a kaempferol, a diosgenin, a β-szitoszterin stb. Közülük a kvercetin, a szitoszterin és a kaempferol kulcsszerepet játszik a csontanyagcsere-folyamatokban. Gu és munkatársai megerősítették, hogy a kvercetin hatékonyan gátolja az MC3T3-E1 oszteoblaszt sejtvonal érés előtti öregedését, és ezen az útvonalon keresztül hatékonyan csökkenti a csontvesztést kasztrált csontritkulásos egérmodellekben, ösztrogénszerű hatást gyakorolva. Egy tanulmány megállapította, hogy a kaempferol képes aktiválni az ösztrogénreceptor aktivitását, fokozza az MG-63 oszteoblaszt sejtvonal proliferációs és differenciálódási képességét, és elősegíti az oszteoblasztok mineralizációját. A diosgeninnel kezelt oszteoblasztok jelentősen felszabályozhatják az oszteoprotegerin/nukleáris faktor kappa B receptor aktivátor ligand rendszer arányát a sejtekben, ezáltal csökkentve a csontreszorpciót és gátolva az oszteoklasztok képződését. Zeng és munkatársai megállapították, hogy a β - szitoszterin elősegíti és fokozza az oszteogenezist az osteoprotegerin/osteoklaszt differenciálódási faktor (OPG/ODF) arányának növelésével és a petefészek granulózasejtek ösztradiollá történő differenciálódásának serkentésével. Összefoglalva, a Liuwei Dihuang Wan néhány potenciális molekuláris hatóanyaga potenciális terápiás hatással van a csontritkulást illetően azáltal, hogy gátolja az oszteoklasztok termelődését, csökkenti a csontvesztést és elősegíti az oszteogenezist.
A GO útvonal dúsítási elemzés kimutatta, hogy a Liuwei Dihuang Wan hatása a betegségekre elsősorban különböző biológiai folyamatokat érint, mint például az oxidatív stresszválasz, a lipopoliszacharid válasz, a sejtmigráció aktív szabályozása, a reaktív oxigénfajok válasza stb. Több biológiai folyamat magában foglalja a nukleáris és a szív célpontokat, mint például az AKT1, IL6, TP53, VEGFA, TNF stb. Közülük az AKT1 az mTORC1/S6K1 downstream effektor fehérjék aktiválásával képes szabályozni az oszteoblasztok (OB) differenciálódását és az oszteoklasztok (OC) növekedését. Tanulmányok megerősítették, hogy az AKT1 gén kiütéses egereknél késleltetett csontosodást mutatnak, ami súlyosan megzavarja a csont növekedését és fejlődését. A legújabb vizsgálatok szerint a csontritkulás előfordulása és kialakulása közvetlenül összefügg az immunrendszer gyulladásos reakciókat kiváltó működési zavarával. A gyulladásos citokinek, mint például az IL6 és a TNF, amelyek kulcsszerepet játszanak a gyulladásos válaszban, felborítják a csontforgalom egyensúlyát azáltal, hogy növelik az oszteoklasztok általi csontfelszívódást vagy csökkentik az oszteoblasztok általi csontképződést, és részt vesznek a csontritkulás kialakulásában és fejlődésében. A VEGFA elősegítheti az endotélsejtek proliferációját és neovaszkularizációját, felgyorsíthatja a csontképző és -átalakító folyamatokat, közvetlenül elősegítheti a csontvelő mesenchymális őssejtjeit és növelheti a csontvelő (OB) osteogén aktivitását, csökkentheti az OC osteolitikus aktivitását a csontképződés elősegítése és a csontsűrűség növelése érdekében, fontos szerepet játszik az osteoporosis előfordulásában és fejlődésében.
A KEGG által elemzett útvonalak elsősorban a TNF jelátviteli útvonalat, a MAPK útvonalat, a HIF-1 jelátviteli útvonalat, a PI3K / Akt útvonalat, a Toll-szerű receptor jelátviteli útvonalat stb. érintik, ami azt jelzi, hogy a Liuwei Dihuang Pill kémiai összetevői beavatkozhatnak bizonyos útvonalakba az OP kezelésének céljának elérése érdekében. A tumor nekrózis faktor (TNF) jelátviteli útvonal által közvetített, krónikus gyulladással kapcsolatos csontátalakítási folyamat fontos útvonal a csontritkulás kezelésében. Tanulmányok megállapították, hogy a TNF - α a posztmenopauzális csontritkulás kialakulásához vezethet, és hatásmechanizmusa a RANKL által indukált csontritkulás kialakulásának elősegítése. A TNF és az IL-6 központi gének a TNF és a RANK/RANKL/OPG jelátviteli útvonalak közvetítésével szabályozzák a csontreszorpció és a csontremodelling közötti egyensúlyt. A MAPK útvonal az OC differenciálódásának szabályozásával befolyásolhatja az OP progresszióját. Vannak kutatások, amelyek megerősítik, hogy a MAPK közvetlenül részt vesz az OC prekurzor sejtek differenciálódásában az aktiválást követően érett OC-vé, és részt vesz az OC differenciálódásában az autofágián keresztül. Az OP fő oka az oszteoklasztok túlműködése, ami fontos terápiás célpont. A PI3K/Akt útvonal szorosan kapcsolódik az osteogenetikus és osteoclast útvonalakhoz, szabályozza az osteoblastok és osteoclastok túlélési és differenciálódási folyamatait a csonttömeg és a csontforgalom egyensúlyának fenntartása érdekében. A PI3K/Akt jelátviteli útvonal aktiválása elősegítheti az oszteogén differenciálódási markerek, például az alkalikus foszfatáz (ALP) és a BMP-2 expresszióját, és elősegítheti az oszteoblasztok proliferációját és differenciálódását. A PI3K/Akt jelátviteli útvonal jelenléte döntő szerepet játszik az oszteoklasztok túlélésében. A Toll-szerű receptorok a nem specifikus immunreceptorok egy típusa, és a Toll-szerű jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a csontanyagcserében. A Toll like receptor 4 (TLR4) jelátviteli útvonal az ERK, p38, JNK és NF - κ B útvonalak aktiválásával kölcsönhatásba léphet más oszteogén útvonalakkal, és befolyásolhatja az oszteoblasztok differenciálódását, proliferációját, mineralizációját és apoptózisát. Az oszteoblaszt-oszteoklaszt kapcsolat alapján alakul ki a csontfelszívódás és a csontátalakítás közötti dinamikus egyensúly, amely döntő fontosságú az oszteoporózis kialakulásában és kezelésében. A hipoxia indukálható faktor-1 jelátviteli útvonal (HIF-1) szoros kapcsolatban áll az oszteoblasztok és az oszteoklasztok proliferációjával, differenciálódásával és apoptózisával. A HIF-1 funkciója az oszteoklasztok aktiválása, és az ösztrogén hiánya a csontritkulásban szenvedő betegeknél csökkentheti a HIF-1 gátló hatását az oszteoklasztokra, súlyosbítva a csontritkulás kialakulását. Ezért feltételezhető, hogy a Liuwei Dihuang Pill szabályozza a kulcsfontosságú célpontokat, mint például az AKT1, IL6, TP53, VEGFA és TNF az OP kezelésében olyan jelátviteli utakon keresztül, mint a TNF jelátviteli útvonal, MAPK jelátviteli útvonal, HIF-1 jelátviteli útvonal, PI3K/Akt útvonal és Toll-like receptor jelátviteli útvonal. A Liuwei Dihuang Wan potenciális hatóanyagai és a kulcsfontosságú célpontok között molekuláris dokkolást végeztek, és megállapították, hogy az olyan vegyületek, mint a kvercetin, a stigmasterol és a kaempferol kötési energiája -5,0 kcal/mol-nál kisebb volt a megfelelő célpontokkal, mint a TP53, AKT1 és IL6. Ez arra utal, hogy a Liuwei Dihuang Wan potenciális hatóanyagai jó kötődési aktivitással rendelkeznek a kulcsfontosságú célpontokhoz, ami azt jelzi, hogy potenciális hatóanyagok lehetnek az OP kezelésére. A Liuwei Dihuang Pill potenciális hatóanyagainak és kulcsfontosságú célpontjainak előrejelzése az OP kezelésére hálózati farmakológiai és molekuláris dokkolási módszerekkel bizonyos tudományos alapokkal és elméleti alátámasztással rendelkezik.
Ez a cikk azt sugallja a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolás ellenőrzése révén, hogy a Liuwei Dihuang Pill megelőzheti és kezelheti a csontritkulást a csontanyagcsere, a gyulladásos válasz, a sejtproliferáció és a differenciálódás szabályozásával, és a többkomponensű, többcélú és több útvonalú hatások jellemzőivel rendelkezik. Ugyanakkor a hagyományos kínai orvoslás specifikus hatásmechanizmusának többdimenziós perspektívájának biztosítása a csontritkulás megelőzésében és kezelésében jobban elősegíti a hagyományos kínai orvoslás örökségét, innovációját és fejlődését, valamint a későbbi kísérleti kutatások elmélyítését és a klinikai gondolkodás bővítését. Emellett alapvető elméleti támogatást nyújt a jövőbeli gyógyszerkutatáshoz és -fejlesztéshez. Mivel azonban ez a tanulmány főként adatbázis-információkra támaszkodik, és figyelembe veszi a hagyományos kínai gyógyászati főzet összetettségét és a hatóanyagok lehetséges in vivo változásait, további kísérletekre van szükség a gyógyszer konkrét hatásmechanizmusának megerősítéséhez.