Análisis del mecanismo de acción de la píldora Liuwei Dihuang en el tratamiento de la osteoporosis basado en la farmacología de redes y la tecnología de acoplamiento molecular.
La osteoporosis (OP) es una enfermedad ósea sistémica caracterizada por una baja masa ósea y daños en la microestructura del tejido óseo. Con el envejecimiento de la población en China, la incidencia de osteoporosis y fracturas también está aumentando. Los datos epidemiológicos muestran que actualmente hay más de 200 millones de pacientes con OP en todo el mundo. En China, unos 112 millones de personas están afectadas por esta enfermedad, concentrada principalmente en la población mayor de 40 años. La osteoporosis se ha convertido en un grave problema de salud pública. En la actualidad, los principales métodos de tratamiento de la medicina moderna son la administración de suplementos de calcio y vitamina D. Basándose en esto, el tratamiento contra la OP se lleva a cabo desde dos aspectos: la resorción ósea y la formación ósea, a través de la inhibición y la promoción. Aunque el efecto terapéutico es significativo, no se han abordado eficazmente los efectos secundarios tóxicos y el escaso cumplimiento a largo plazo del tratamiento farmacológico. La medicina tradicional china presenta mayores ventajas en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Tanto las fórmulas de la medicina tradicional china como los fármacos individuales tienen efectos reguladores multiobjetivo y multisistémicos, pero los mecanismos moleculares específicos aún no están claros.
La OP pertenece a las categorías de "debilidad ósea", "obstrucción ósea" y "dolor de espalda y cintura" de la medicina tradicional china, y su aparición está estrechamente relacionada con la deficiencia renal. El libro "Su Wen: Sobre la Impotencia" recoge: "Si el qi del riñón está caliente, la cintura y la columna vertebral no se elevarán, los huesos se marchitarán y la médula disminuirá, lo que provocará impotencia ósea". El "Ling Shu - Jing Mai" registra: "Si hay falta de Yin Qi en los pies, los huesos se marchitarán. Durante la dinastía Song, Qian Yi registró el ampliamente difundido Liu Wei Di Huang Wan en su libro "Fórmula directa para el diagnóstico de la medicina preescolar", que tiene los efectos de nutrir el yin y tonificar el riñón, así como de buscar el yin en el yang. Liuwei Dihuang Wan, como medicamento recomendado para el tratamiento de la OP, tiene un buen efecto terapéutico sobre la OP. Lu et al. descubrieron mediante análisis bioinformático que la píldora Liuwei Dihuang puede promover la secreción de estrógeno mediante la regulación a la baja de la expresión del gen XRN1 y el gen de la familia ZNF, regular al alza la expresión del gen MAP3K10 y regular a la baja la expresión del gen XPO1 y el gen NUP54 para equilibrar la respuesta inmunitaria y promover la formación de tejido óseo; Wu et al. descubrieron que Liuwei Dihuang Wan puede aumentar la densidad ósea y la osteocalcina sérica periférica, aumentando así la masa ósea en pacientes con OP; la investigación de Yu et al. muestra que Liuwei Dihuang Pill mejora significativamente la eficacia clínica y la efectividad de los pacientes con OP sobre la base de la suplementación de calcio convencional. El efecto terapéutico de la píldora Liuwei Dihuang en la OP se ha validado en la práctica clínica, por lo que el estudio de su mecanismo de acción específico tiene una gran importancia práctica. La farmacología en red puede revelar el mecanismo de los efectos sinérgicos multicomponente, multiobjetivo y multivía de la medicina tradicional china y las fórmulas compuestas. Por lo tanto, este artículo utiliza métodos de farmacología de redes para analizar los componentes químicos, las proteínas diana, las dianas, las vías de señalización y los procesos biológicos implicados en Liuwei Dihuang Wan, explorar el mecanismo del tratamiento farmacológico de las enfermedades y proporcionar nuevas ideas de investigación y referencias de datos para el tratamiento posterior de la OP.

Este estudio descubrió que los principales ingredientes activos que ejercen efectos terapéuticos en Liuwei Dihuang Wan incluyen quercetina, estigmasterol, kaempferol, diosgenina, β - sitosterol, etc. Entre ellos, la quercetina, el sitosterol y el kaempferol desempeñan un papel clave en los procesos del metabolismo óseo. Gu et al. confirmaron que la quercetina puede inhibir eficazmente el envejecimiento previo a la maduración de la línea celular de osteoblastos MC3T3-E1 y, a través de esta vía, puede reducir eficazmente la pérdida ósea en modelos de ratones osteoporóticos castrados, ejerciendo efectos similares a los del estrógeno. Un estudio ha descubierto que el kaempferol puede activar la actividad del receptor de estrógenos, aumentar la capacidad de proliferación y diferenciación de la línea celular de osteoblastos MG-63 y promover la mineralización de los osteoblastos. Los osteoblastos tratados con diosgenina pueden aumentar significativamente la proporción de osteoprotegerina/sistema ligando activador del receptor del factor nuclear kappa B en las células, reduciendo así la resorción ósea e inhibiendo la formación de osteoclastos. Zeng et al. descubrieron que el β - sitosterol promueve y mejora la osteogénesis al aumentar la proporción de osteoprotegerina/factor de diferenciación de osteoclastos (OPG/ODF) y estimular la diferenciación de las células de la granulosa ovárica en estradiol. En resumen, algunos principios activos moleculares potenciales de Liuwei Dihuang Wan tienen posibles efectos terapéuticos sobre la osteoporosis al inhibir la generación de osteoclastos, reducir la pérdida ósea y promover la osteogénesis.
El análisis de enriquecimiento de vías GO mostró que la acción de Liuwei Dihuang Wan sobre las enfermedades implica principalmente varios procesos biológicos como la respuesta al estrés oxidativo, la respuesta al lipopolisacárido, la regulación activa de la migración celular, la respuesta a las especies reactivas del oxígeno, etc. Múltiples procesos biológicos implican dianas nucleares y cardíacas como AKT1, IL6, TP53, VEGFA, TNF, etc. Entre ellos, AKT1 puede controlar la diferenciación de los osteoblastos (OB) y el crecimiento de los osteoclastos (OC) mediante la activación de las proteínas efectoras corriente abajo mTORC1/S6K1. Los estudios han confirmado que los ratones knockout del gen AKT1 presentan un retraso en la osificación, lo que altera gravemente el crecimiento y el desarrollo óseos. Estudios recientes han descubierto que la aparición y el desarrollo de la osteoporosis están directamente relacionados con la disfunción del sistema inmunitario que conduce a reacciones inflamatorias. Citoquinas inflamatorias como la IL6 y el TNF, que desempeñan un papel clave en la respuesta inflamatoria, alteran el equilibrio del recambio óseo aumentando la resorción ósea por los osteoclastos o disminuyendo la formación ósea por los osteoblastos, y participan en la aparición y el desarrollo de la osteoporosis. Los VEGFA pueden promover la proliferación de células endoteliales y la neovascularización, acelerar la formación ósea y los procesos de remodelación, promover directamente las células madre mesenquimales de la médula ósea y aumentar la actividad osteogénica de la médula ósea (MO), reducir la actividad osteolítica de la MO para promover la formación ósea y aumentar la densidad ósea, desempeñando un papel importante en la aparición y el desarrollo de la osteoporosis.
Las vías analizadas por KEGG implican principalmente la vía de señalización del TNF, la vía MAPK, la vía de señalización HIF-1, la vía PI3K/Akt, la vía de señalización del receptor tipo Toll, etc., lo que indica que los componentes químicos de la píldora Liuwei Dihuang pueden intervenir en determinadas vías para lograr el objetivo de tratar la OP. La inflamación crónica relacionada con el proceso de remodelación ósea mediada por la vía de señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) es una vía importante para el tratamiento de la osteoporosis. Los estudios han encontrado que TNF - α puede conducir a la aparición de osteoporosis postmenopáusica, y su mecanismo de acción es promover la formación de osteoclastos inducida por RANKL. Los genes centrales TNF e IL-6 regulan el equilibrio entre la resorción y la remodelación óseas mediante la comunicación de las vías de señalización de TNF y RANK/RANKL/OPG. La vía MAPK puede afectar a la progresión de la OP regulando la diferenciación de la OC. Hay investigaciones que confirman que la MAPK participa directamente en la diferenciación de las células precursoras de OC en OC maduras tras la activación, y participa en la diferenciación de OC a través de la autofagia. La principal causa de la OP es la sobreactivación de los osteoclastos, una importante diana terapéutica. La vía PI3K/Akt está estrechamente relacionada con las vías osteogénica y osteoclástica, regulando los procesos de supervivencia y diferenciación de osteoblastos y osteoclastos para mantener el equilibrio de la masa ósea y el recambio óseo. La activación de la vía de señalización PI3K/Akt puede promover la expresión de marcadores de diferenciación osteogénica como la fosfatasa alcalina (ALP) y la BMP-2, y promover la proliferación y diferenciación de los osteoblastos. La presencia de la vía de señalización PI3K/Akt desempeña un papel crucial en la supervivencia de los osteoclastos. Los receptores Toll like son un tipo de receptor inmunitario no específico, y la vía de señalización Toll like desempeña un papel importante en el metabolismo óseo. La vía de señalización del receptor Toll like 4 (TLR4) puede interactuar con otras vías osteogénicas activando las vías ERK, p38, JNK y NF - κ B, y afectar a la diferenciación, proliferación, mineralización y apoptosis de los osteoblastos. El equilibrio dinámico entre la resorción ósea y la remodelación ósea se forma sobre la base del acoplamiento osteoblasto-osteoclasto, que es crucial para la aparición y el tratamiento de la osteoporosis. La vía de señalización del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) está estrechamente relacionada con la proliferación, diferenciación y apoptosis de osteoblastos y osteoclastos. HIF-1 tiene la función de activar los osteoclastos, y la falta de estrógenos en pacientes con osteoporosis puede reducir el efecto inhibidor de HIF-1 sobre los osteoclastos, exacerbando el desarrollo de la osteoporosis. Por lo tanto, se especula que la píldora Liuwei Dihuang regula objetivos clave como AKT1, IL6, TP53, VEGFA y TNF en el tratamiento de la OP a través de vías de señalización como la vía de señalización TNF, la vía de señalización MAPK, la vía de señalización HIF-1, la vía PI3K/Akt y la vía de señalización del receptor tipo Toll. Se realizó un acoplamiento molecular entre los ingredientes activos potenciales de Liuwei Dihuang Wan y objetivos clave, y se descubrió que compuestos como la quercetina, el estigmasterol y el kaempferol tenían energías de unión inferiores a -5,0 kcal/mol con objetivos correspondientes como TP53, AKT1 e IL6. Esto sugiere que los ingredientes activos potenciales de Liuwei Dihuang Wan tienen una buena actividad de unión con objetivos clave, lo que indica que pueden ser ingredientes activos potenciales para el tratamiento de la OP. La predicción de los principios activos potenciales y las dianas clave de la píldora Liuwei Dihuang para el tratamiento de la OP mediante los métodos de farmacología de red y acoplamiento molecular tiene cierta base científica y apoyo teórico.
Este artículo sugiere a través de la farmacología de red y la verificación de acoplamiento molecular que la píldora Liuwei Dihuang puede prevenir y tratar la osteoporosis mediante la regulación del metabolismo óseo, la respuesta inflamatoria, la proliferación celular y la diferenciación, y tiene las características de efectos multicomponente, multiobjetivo y multivía. Al mismo tiempo, proporcionar una perspectiva multidimensional sobre el mecanismo de acción específico de la medicina tradicional china en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis es más propicio para la herencia, la innovación y el desarrollo de la medicina tradicional china, así como la profundización de la investigación experimental posterior y la expansión del pensamiento clínico. También proporciona un soporte teórico básico para la investigación y el desarrollo futuros de fármacos. Sin embargo, debido a que este estudio se basa principalmente en información de bases de datos y tiene en cuenta la complejidad de la decocción de la medicina tradicional china y los posibles cambios de los principios activos in vivo, se necesitan más experimentos para confirmar el mecanismo de acción específico del fármaco.