Revisión de los métodos de detección de inhibidores de la acetilcolinesterasa a partir de fuentes naturales
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica más frecuente en personas mayores de 65 años. Clínicamente, se caracteriza por deterioro de la memoria, afasia, pérdida de funciones, demencia, deterioro de las habilidades visuales espaciales y disfunción ejecutiva. En la actualidad, la EA se ha convertido en un problema social y médico acuciante que debe abordarse a escala mundial. Según el Informe Mundial de Datos y Hechos sobre la Enfermedad de Alzheimer de 2020, ese año había más de 52 millones de pacientes con la enfermedad en todo el mundo. De media, una persona desarrolla EA cada 3 segundos, y se espera que esta cifra aumente hasta los 152 millones en 2050. En China, más de 14,5 millones de personas padecen EA, lo que representa aproximadamente una cuarta parte del total de casos y ocupa el primer lugar en el mundo. Sin embargo, en la actualidad no se han producido avances significativos en el desarrollo de fármacos para esta enfermedad. Entre 1998 y 2017, más de 146 medicamentos para la EA en todo el mundo declararon fracaso clínico, con una tasa de fracaso clínico tan alta como 97,3%. En 2019, se anunció el lanzamiento del fármaco desarrollado de forma independiente en China "GV-971", que proporcionará a los pacientes nuevas opciones de medicación. Pero el medicamento solo es efectivo para pacientes con EA leve a moderada y solo puede mejorar su función cognitiva hasta cierto punto. Por tanto, la situación del desarrollo de nuevos fármacos contra la EA sigue siendo grave.

En la actualidad, la investigación sobre los cambios patológicos característicos de la EA ha descubierto que existe una deposición anormal de la proteína beta amiloide (A β) en la superficie del cerebro del paciente, formando placas seniles; Y la fosforilación excesiva de la proteína Tau en el cerebro del paciente conduce a la formación de ovillos neurofibrilares en las células nerviosas, acompañada de la proliferación de células gliales. En la actualidad, la patogénesis de la EA incluye principalmente la "hipótesis de la proteína β - amiloide (A β)", la "hipótesis de la proteína Tau", la "teoría del estrés oxidativo", la "teoría del trastorno del metabolismo de los iones metálicos", la "hipótesis de la neuroinflamación", la "teoría de la lesión colinérgica", etc. La teoría de la lesión colinérgica es la primera teoría propuesta sobre la patogénesis de la EA, y es también la base teórica para el desarrollo de la mayoría de los fármacos contra la EA en la actualidad. Esta hipótesis sugiere que la pérdida de actividad colinérgica está relacionada con la gravedad de los síntomas en los pacientes con EA. La autopsia de los pacientes con EA reveló pérdida de neuronas en la región basal del cerebro anterior, disminución de la actividad de la acetilcolinesterasa y la colina acetiltransferasa, lo que resulta en una menor capacidad para captar y sintetizar colina, disminución de la función de aprendizaje y memoria, y deterioro cognitivo. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos que puedan mejorar la función del sistema colinérgico en el organismo siempre ha sido una dirección importante para tratar la enfermedad de Alzheimer.

La acetilcolinesterasa (AChE) pertenece a la clase de las serina hidrolasas y está presente principalmente en el sistema nervioso. Su centro activo se compone principalmente de tres partes: el sitio de hidrólisis, los aniones y las regiones hidrofóbicas. La AChE es una enzima clave en la conducción nerviosa biológica, que puede catalizar la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en la hendidura sináptica colinérgica en colina y ácido acético, terminar la estimulación de la señal y bloquear la transmisión normal de las señales nerviosas en el organismo. Las investigaciones existentes han demostrado que la ACh es el neurotransmisor más importante implicado en el aprendizaje y la memoria, por lo que aumentar el nivel de ACh en el cerebro puede mejorar eficazmente las capacidades cognitivas y de memoria de aprendizaje de los pacientes con EA. El inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) es una sustancia que puede inhibir la AChE de forma reversible. Puede acumular ACh en las sinapsis, aumentar su contenido, garantizar la transmisión normal de señales neuronales en el organismo y mejorar las funciones de aprendizaje y memoria. En la actualidad, es el fármaco para el tratamiento de la EA más utilizado en la práctica clínica.

Los productos naturales son actualmente la mayor y mejor fuente de fármacos debido a sus ventajas, como la diversidad estructural. Con el rápido desarrollo de las tecnologías de extracción, separación e identificación estructural, la velocidad y la competitividad del desarrollo de fármacos a partir de productos naturales han aumentado significativamente, proporcionando nuevas ideas para encontrar nuevos AChEI con una amplia gama de efectos, efectos secundarios tóxicos mínimos y adecuados para el uso a largo plazo. Al mismo tiempo, con la continua innovación de la tecnología científica para el cribado de AChEIs, el continuo avance de los instrumentos científicos, y la profundización gradual de la investigación sobre la etiología exacta de la EA, creemos firmemente que más compuestos con estructuras químicas novedosas y efectos significativos serán descubiertos a partir de productos naturales, derrotando en última instancia a la EA.