Efecto protector de la alantoína del ñame sobre el fallo ovárico prematuro inducido por ciclofosfamida
El fallo ovárico prematuro (FOP) es una enfermedad frecuente del sistema endocrino ginecológico. En los últimos años, la tasa de incidencia del FOP en mujeres en edad fértil ha aumentado, y el declive de la función ovárica ha afectado gravemente a la calidad de vida de las pacientes, y ha aumentado significativamente el riesgo de enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, trastornos metabólicos y otras enfermedades relacionadas. En pacientes con cáncer y lupus eritematoso sistémico, la aplicación clínica de POF y ciclofosfamida (CP) está estrechamente relacionada. La CP puede interferir en la función ovárica a través del estrés oxidativo, la secreción hormonal y la inflamación. Encontrar un protector de la función ovárica seguro y eficaz es la clave para el posterior desarrollo clínico del fármaco.
El ñame, como uno de los materiales medicinales tradicionales chinos con el mismo origen de medicina y alimento, contiene ricos ingredientes activos como saponinas esteroideas, polisacáridos, alantoína, flavonoides y glucósidos fenólicos. La diversidad de su composición química le confiere diversos efectos farmacológicos, como antioxidante, antiinflamatorio, regulador inmunitario, reductor del ácido úrico, antitumoral y terapéutico en enfermedades renales. La investigación ha demostrado que el desarrollo y la utilización de materiales medicinales chinos y productos naturales que comparten el mismo origen que los alimentos y la medicina son de gran importancia para la protección de los ovarios. La alantoína (ALL) es el principal ingrediente activo del ñame, que tiene funciones como antiestrés, antiinflamatoria, reguladora de la microbiota intestinal y promotora del crecimiento celular. En estudios anteriores, el equipo de investigación descubrió que el ñame y la ALL tienen efectos similares a los del estrógeno a través de la expresión de receptores de estrógeno alfa y receptores de estrógeno acoplados a proteínas G en el tejido uterino. Los estrógenos vegetales naturales tienen un efecto positivo en el desarrollo de folículos ováricos en ratas. Por lo tanto, este estudio utilizó un modelo de rata con fallo ovárico prematuro inducido por CP para explorar cómo el ALL mejora los niveles hormonales, el desarrollo folicular y los niveles de maduración en ratas con POF, y exploró su mecanismo de mejora del POF desde la perspectiva del estrés oxidativo, proporcionando una referencia para el desarrollo y la utilización del ñame y su ingrediente activo ALL en la protección reproductiva femenina.

 

La ciclofosfamida (CP) es un fármaco quimioterápico ampliamente utilizado para tratar tumores malignos y enfermedades autoinmunes, pero sus efectos secundarios tóxicos son fuertes y pueden causar daños permanentes en los ovarios. En las últimas décadas, la protección de la capacidad reproductiva y la recuperación de la función ovárica han cobrado gran importancia en el tratamiento del cáncer, ya que este régimen terapéutico puede mejorar la calidad de vida de las pacientes con cáncer. Además, el CP también puede afectar a órganos principales como el corazón y los riñones mediante la activación de marcadores de estrés oxidativo y el consumo excesivo de mecanismos de defensa antioxidantes. Por lo tanto, uno de los focos de este estudio es mejorar el daño de la CP a los órganos mediante la regulación del estrés oxidativo.

La toxicidad del CP está relacionada con la producción de uno de sus metabolitos, la acroleína. Tras el tratamiento con CP, los pacientes con cáncer muestran una disminución significativa del glutatión (GSH), que puede ser el resultado de la unión de la acroleína. El GSH es un tripéptido y un importante antioxidante y eliminador de radicales libres en el organismo. Al mismo tiempo, la PC también altera la actividad de otros antioxidantes endógenos en el tejido ovárico sano, como la SOD, promoviendo el daño intracelular por radicales libres en las células ováricas. En este estudio, el ALL protegió significativamente a los ovarios de rata del estrés oxidativo causado por la PC. El ALL es un metabolito producido por la degradación de las purinas, que existe en el organismo de animales y plantas. Puede promover el crecimiento de células cutáneas y la cicatrización de heridas, estimular el crecimiento de fibroblastos y tiene efectos similares a los del estrógeno. Por lo tanto, al tiempo que se exploran sus efectos protectores contra el daño orgánico, este estudio también se centra en sus efectos antioxidantes y vías de acción. En este estudio, se encontró que 70mg/kg y 140mg/kg de alantoína mantienen la actividad ovárica de GSH Px y SOD, e inhiben significativamente la MDA, protegiendo los ovarios de rata del daño ovárico inducido por estrés oxidativo inducido por CP.

El factor de transcripción nuclear Nrf2 pertenece a la familia de los activadores de la transcripción por cremallera de leucina CNC, que protege los genes codificantes de proteínas induciendo la actividad antioxidante y regula las reacciones de desoxigenación oxidativa en el entorno intracelular. Nrf2 activa proteínas y enzimas antioxidantes corriente abajo mediante la unión a elementos de respuesta antioxidante (ARE), y protege contra el estrés oxidativo. En este estudio, encontramos una disminución de la expresión de Nrf2 y un aumento del estrés oxidativo en los ovarios de ratas POF; ALL regula el nivel de Nrf2 a una determinada dosis. La investigación ha demostrado que la expresión de genes diana corriente abajo (HO-1, NQO1, etc.) es consistente con la translocación nuclear de Nrf2, lo que no sólo confirma la implicación de la vía Kelch like as social protein 1 (Keap1) - Nrf2 ARE, sino que también sugiere que HO-1 y NQO1 desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis redox. HO-1 es un subtipo de hemo oxigenasa que se estimula e induce fácilmente, desempeñando un papel antioxidante indirecto. La NQO1 puede eliminar los radicales de anión superóxido y aliviar la acumulación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) regulada por el estrés oxidativo. En nuestro estudio, el modelo de rata POF no mostró una expresión significativa de NQO1 en sus ovarios. Sin embargo, tras la administración continuada durante 14 días, el fármaco positivo EV y ALL aumentó significativamente el nivel de expresión de NQO1 a una dosis de 70mg/kg, lo que sugiere que también pueden desempeñar un papel positivo en el estrés por lesión ovárica. Este resultado puede estar relacionado con la estabilidad, los sitios activos duales y la actividad no enzimática de NQO1. Es posible que la estimulación con CP no activara la NQO1, mientras que la LLA puede unirse al sitio activo a una determinada dosis. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones y exploraciones. El modelo de rata POF redujo significativamente la expresión de HO-1 en los ovarios, mientras que el fármaco positivo EV y ALL mostró una mejora significativa en la expresión de HO-1 a una dosis de 140mg/kg. La HO-1 es una proteína sensible al estrés que cataliza la degradación y conversión de las proteínas hemo en bilirrubina. Los productos de su metabolismo de degradación tienen efectos antioxidantes, antiapoptóticos e inmunomoduladores. Por lo tanto, la HO-1 puede desempeñar un papel protector en situaciones de estrés, lo que sugiere que la LLA puede mejorar la lesión ovárica en ratas POF mediante la regulación de la HO-1 para ejercer efectos antioxidantes del estrés. Se necesita más investigación para investigar el impacto del estrés oxidativo en la vía NQO1 en este estudio.

ALL aumentó la expresión de HO-1 y Nrf2 en el tejido ovárico de ratas con POF, alivió el estrés oxidativo, reguló los niveles hormonales y mejoró la disfunción ovárica en ratas con POF. Este estudio proporciona una referencia para el desarrollo y la utilización del ñame y su ingrediente activo ALL.