Estudio sobre la modificación estructural del alcohol Pixiu y su actividad anticoagulante del factor Xa
La hierba pixiu es una planta herbácea anual del género Pixiu de la familia Asteraceae. La edición de 2020 de la Farmacopea de la República Popular China incluye las partes aéreas secas de tres plantas de la familia Asteraceae, a saber, Siegesbeckia orientalis L., Siegesbeckia pubescens Makino y Siegesbeckia glabrescent Makino, como medicina tradicional china "Siegesbeckia". Tiene los efectos de disipar el viento y la humedad, promover el desarrollo de las articulaciones y desintoxicar. Se utiliza para el reumatismo y el dolor, la debilidad muscular y ósea, el dolor y la debilidad en la cintura y las rodillas, la parálisis de las extremidades, la hemiplejía, la rubéola y las llagas húmedas. Experimentos farmacológicos modernos han demostrado que el extracto de Polygonatum sibiricum tiene actividades antiinflamatorias, antialérgicas, antitrombóticas y contra la liberación de histamina. Los estudios sobre la composición química y la actividad farmacológica han demostrado que los abundantes compuestos diterpenoides del Polygonatum sibiricum son la base material de sus diversos efectos, especialmente en los aspectos antiinflamatorio, analgésico y de activación y eliminación de la estasis sanguínea.
El darutigenol es un compuesto diterpenoide extraído de la planta Scutellaria baicalensis. Los experimentos farmacológicos modernos han demostrado que el darutigenol puede inhibir significativamente la tasa máxima de agregación plaquetaria y la tasa de adhesión en ratas, prolongar el tiempo de disolución de la euglobulina y el tiempo de hemorragia y coagulación en ratones, reducir significativamente la viscosidad de la sangre total y la viscosidad del plasma en ratas modelo de estasis sanguínea, mejorar la reología sanguínea anormal e inhibir la síntesis de TXB2 en ratas modelo de estasis sanguínea. Tiene efectos antitrombóticos, trombolíticos, anticoagulantes y hemorreológicos evidentes. El factor de coagulación Xa (FXa) se encuentra en la intersección de las vías de coagulación endógena y exógena, y desempeña un papel importante en la vía de coagulación, por lo que es uno de los puntos calientes en la investigación de fármacos anticoagulantes en los últimos años. Por lo tanto, en este trabajo se realizaron estudios de modificación estructural del compuesto activo alcohol de Pixiu aislado de la hierba Pixiu por nuestro grupo de investigación en la fase inicial, y se exploró su efecto sobre el factor Xa de la coagulación, con el fin de descubrir moléculas de compuestos líderes con mejor actividad. Este estudio servirá de referencia para el descubrimiento de nuevos fármacos antitrombóticos de molécula pequeña y el desarrollo de plantas medicinales como la Hedyotis diffusa.

 

De la eficacia clínica de los inhibidores de FXa representados por el iduban se desprende que tiene un buen efecto anticoagulante, una amplia ventana de tratamiento y no es propenso a causar reacciones hipercoagulables, con una elevada seguridad. En la actualidad, se ha convertido en un tema candente en la investigación de fármacos anticoagulantes. Los productos naturales tienen ventajas únicas en la anticoagulación, y descubrir principios activos de la medicina tradicional china con una eficacia clínica precisa y llevar a cabo investigaciones de modificación estructural puede ser una vía importante para descubrir nuevos anticoagulantes. El alcohol de Pixiu es un compuesto activo aislado de la hierba Pixiu de la medicina tradicional china. Estudios anteriores han demostrado que tiene una importante actividad anticoagulante. Por lo tanto, en este estudio se llevó a cabo una investigación de modificación estructural del alcohol de Pixiu y se examinó su actividad inhibidora del FXa, con el objetivo de descubrir nuevos inhibidores del FXa con valor de desarrollo.

Basándose en las características estructurales de la berberina, se introdujo un anillo heterocíclico en la estructura original para mejorar la hidrofilicidad y la actividad de este tipo de compuestos. Por lo tanto, se diseñaron y sintetizaron varios derivados introduciendo un anillo heterocíclico de cinco miembros en el anillo A de la berberina. Mediante la realización de experimentos de inhibición in vitro del FXa con berberina y sus derivados, se obtuvieron siete compuestos con buena actividad (IC50<10 μ mol/L). En comparación con la berberina, la mayoría de los derivados mostraron una cierta mejora en la actividad inhibidora del factor de coagulación FXa, entre los cuales los compuestos 9 y 11 fueron los más significativos, con valores de IC50 de 0,71 ± 0,07 y 0,22 ± 0,03 μ mol/L, respectivamente. Los estudios preliminares de relación estructura-actividad han demostrado que la introducción de grupos metileno en los 15,16-dioles de la estructura original y la introducción de heterociclos en el anillo A pueden mejorar la actividad de los compuestos, y el efecto electrónico en los sustituyentes heterocíclicos desempeña un papel importante en la mejora de la actividad. Según el análisis de los patrones de interacción ligando-proteína en el diseño de fármacos asistido por ordenador, el grupo hidroxilo del anillo de imidazol del compuesto 9 y el grupo amino del anillo de tiofeno del compuesto 11 actúan como donantes de enlaces de hidrógeno para formar enlaces de hidrógeno con el FXa, aumentando así la afinidad entre el compuesto y el receptor. Esta puede ser la razón de su fuerte actividad. Además, el heterociclo de azufre en la estructura del compuesto 11 puede contribuir a la mejora de la actividad del compuesto, por lo que es necesario seguir explorándolo. Todo lo anterior proporcionará nuevas ideas para seguir optimizando la estructura de los derivados de la berberina.