Studie über die strukturelle Veränderung von Pixiu-Alkohol und seine gerinnungshemmende Faktor-Xa-Aktivität
Pixiu-Gras ist eine einjährige krautige Pflanze der Gattung Pixiu aus der Familie der Asteraceae. In der Ausgabe 2020 des Arzneibuchs der Volksrepublik China werden getrocknete oberirdische Teile von drei Pflanzen aus der Familie der Asteraceae, nämlich Siegesbeckia orientalis L., Siegesbeckia pubescens Makino und Siegesbeckia glabrescent Makino, als traditionelle chinesische Medizin "Siegesbeckia" aufgeführt. Sie hat die Wirkung, Wind und Feuchtigkeit zu vertreiben, die Entwicklung der Gelenke zu fördern und zu entgiften. Sie wird bei Rheuma und Schmerzen, Muskel- und Knochenschwäche, Schmerzen und Schwäche in der Taille und den Knien, Lähmungen der Gliedmaßen, Halbseitenlähmung, Röteln und nassen Wunden eingesetzt. Moderne pharmakologische Experimente haben gezeigt, dass der Extrakt von Polygonatum sibiricum entzündungshemmend, antiallergisch, thrombosehemmend und histaminhemmend wirkt. Untersuchungen der chemischen Zusammensetzung und der pharmakologischen Aktivität haben gezeigt, dass die zahlreichen diterpenoiden Verbindungen in Polygonatum sibiricum die materielle Grundlage für seine verschiedenen Wirkungen bilden, insbesondere in Bezug auf entzündungshemmende, schmerzlindernde, blutaktivierende und stauungslösende Aspekte.
Darutigenol ist eine Diterpenoidverbindung, die aus der Pflanze Scutellaria baicalensis gewonnen wird. Moderne pharmakologische Experimente haben gezeigt, dass Darutigenol die maximale Thrombozytenaggregationsrate und die Adhäsionsrate bei Ratten signifikant hemmen, die Auflösungszeit von Euglobulin und die Blutungs- und Gerinnungszeit bei Mäusen verlängern, die Vollblutviskosität und die Plasmaviskosität bei Ratten mit Blutstauung signifikant reduzieren, die abnorme Blutrheologie verbessern und die TXB2-Synthese bei Ratten mit Blutstauung hemmen kann. Es hat deutliche antithrombotische, thrombolytische, gerinnungshemmende und hämorheologische Wirkungen. Der Gerinnungsfaktor Xa (FXa) befindet sich an der Kreuzung der endogenen und exogenen Gerinnungswege und spielt eine wichtige Rolle im Gerinnungsweg, was ihn zu einem der Brennpunkte in der Antikoagulanzienforschung der letzten Jahre macht. Daher wurden in dieser Arbeit Studien zur Strukturmodifikation des Wirkstoffs Pixiu-Alkohol durchgeführt, der von unserer Forschungsgruppe in einem frühen Stadium aus Pixiu-Gras isoliert wurde, und seine Wirkung auf den Gerinnungsfaktor Xa untersucht, um Leitmoleküle mit besserer Aktivität zu entdecken. Diese Studie wird als Referenz für die Entdeckung neuer antithrombotischer Medikamente auf Basis kleiner Moleküle und die Entwicklung von Heilpflanzen wie Hedyotis diffusa dienen.

 

Aus der klinischen Wirksamkeit von FXa-Inhibitoren, die durch Iduban repräsentiert werden, geht hervor, dass es eine gute gerinnungshemmende Wirkung hat, ein breites Behandlungsfenster aufweist und nicht dazu neigt, hyperkoagulable Reaktionen zu verursachen, und zudem sehr sicher ist. Es ist heute zu einem wichtigen Thema in der Forschung über gerinnungshemmende Medikamente geworden. Natürliche Produkte haben einzigartige Vorteile bei der Gerinnungshemmung, und die Entdeckung von Wirkstoffen aus der traditionellen chinesischen Medizin mit präziser klinischer Wirksamkeit und die Erforschung struktureller Veränderungen können ein wichtiger Weg zur Entdeckung neuer Gerinnungshemmer sein. Pixiu-Alkohol ist ein Wirkstoff, der aus der traditionellen chinesischen Medizin Pixiu-Gras isoliert wurde. Frühere Studien haben gezeigt, dass er eine erhebliche gerinnungshemmende Wirkung hat. Daher wurde in dieser Studie die strukturelle Veränderung des Pixiu-Alkohols untersucht und auf seine FXa-hemmende Wirkung hin überprüft, um neue FXa-Inhibitoren mit Entwicklungswert zu entdecken.

Auf der Grundlage der strukturellen Merkmale von Berberin wurde ein heterozyklischer Ring in die ursprüngliche Struktur eingeführt, um die Hydrophilie und Aktivität dieser Art von Verbindung zu verbessern. Daher wurden mehrere Derivate entwickelt und synthetisiert, indem ein fünfgliedriger heterozyklischer Ring in den A-Ring von Berberin eingeführt wurde. Durch die Durchführung von In-vitro-FXa-Hemmungsexperimenten mit Berberin und seinen Derivaten wurden sieben Verbindungen mit guter Aktivität (IC50<10 μ mol/L) erhalten. Im Vergleich zu Berberin zeigten die meisten Derivate eine gewisse Verstärkung der hemmenden Wirkung auf den Gerinnungsfaktor FXa, wobei die Verbindungen 9 und 11 mit IC50-Werten von 0,71 ± 0,07 bzw. 0,22 ± 0,03 μ mol/L am stärksten ausgeprägt waren. Vorläufige Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung haben gezeigt, dass die Einführung von Methylengruppen an den 15,16-Diolen in der ursprünglichen Struktur und die Einführung von Heterocyclen in den A-Ring die Aktivität der Verbindungen erhöhen kann, und der elektronische Effekt auf die heterocyclischen Substituenten spielt eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Aktivität. Nach der Analyse von Liganden-Protein-Interaktionsmustern im computergestützten Wirkstoffdesign wirken die Hydroxylgruppe am Imidazolring von Verbindung 9 und die Aminogruppe am Thiophenring von Verbindung 11 als Wasserstoffbrückenbindungsdonatoren, um Wasserstoffbrückenbindungen mit FXa zu bilden, wodurch die Affinität zwischen der Verbindung und dem Rezeptor erhöht wird. Dies könnte der Grund für ihre starke Aktivität sein. Darüber hinaus könnte der Schwefelheterozyklus in der Struktur von Verbindung 11 zur Verbesserung der Aktivität der Verbindung beitragen, was noch weiter erforscht werden muss. Die obigen Ausführungen werden neue Ideen für die weitere Optimierung der Struktur von Berberinderivaten liefern.