Forskning i medicinregler og relateret farmakologisk analyse af gamle formler til behandling af ankyloserende spondylitis baseret på datamining og netværksfarmakologi
Ankyloserende spondylitis (AS) er en immunmedieret kronisk inflammatorisk sygdom, der hovedsageligt påvirker de aksiale og bilaterale sacroiliacale led. Den påvirker hovedsageligt sacroiliacaleddet, hofteleddet, det spinale ligamentkompleks og den aksiale knogle, hvilket forårsager smerter, knogle- og leddestruktion, stivhed og i sidste ende fører til begrænset ledbevægelse og stivhed og deformitet. De vigtigste kliniske manifestationer er smerter i taljen, ryggen, nakken, balderne og hofterne. I alvorlige tilfælde kan der forekomme rygmarvsdeformiteter og ledstivhed, hvilket påvirker patienternes livskvalitet alvorligt. På nuværende tidspunkt stiger forekomsten af AS år for år. Sygdommen blev først beskrevet af Marie. Det rapporteres, at prævalensen af AS i Kina er 0,22%. Der er stadig ingen klar konklusion på dens ætiologi, og genetiske faktorer er tæt forbundet med AS. Omkring 90% af AS-patienter har et forhold til genetiske markører såsom humant leukocytantigen B27 (HLAB27). Ruan et al. fandt, at genetiske polymorfismer af IL-12B (rs6871626) og IL-6R (rs4129267) er forbundet med øget risiko for AS og også kan tjene som biomarkører til diagnose og prognose. I klinisk praksis anvender behandlingen af AS hovedsageligt omfattende konservativ behandling, og det foretrukne behandlingslægemiddel til AS er ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Men med udviklingen af biologiske lægemidler har tumornekrosefaktor - α (TNF - α)-hæmmere givet en ny behandlingsmetode til AS-patienter, der er ineffektive eller intolerante over for NSAID'er. TNF - α er et af de cytokiner, der er tæt forbundet med patogenesen af AS, og spiller en vigtig rolle i overvågningen og den kliniske diagnose af AS i den aktive fase. Det er blevet bekræftet, at TNF-signalvejen også spiller en vigtig rolle i patogenesen af AS. Specifikke hæmmere af TNF - α er også blevet brugt i vid udstrækning til behandling af AS-patienter i klinisk praksis og har opnået gode terapeutiske effekter. Det er bevist, at de kan forbedre den inflammatoriske status i rygsøjlen og de sacroiliacale led. Fra oldtiden til i dag har eksperter i traditionel kinesisk medicin været engageret i den utrættelige forfølgelse af AS-behandling. Traditionel kinesisk medicin har unikke fordele i AS-behandling, forbedring af AS-symptomer og forbedring af langtidseffekten. Ved at konsultere gamle medicinske bøger blev det konstateret, at der var mange recepter, der blev brugt af gamle læger til at behandle AS-sygdom, men hovedsageligt baseret på individuel syndromdifferentiering og behandling. Moderne medicinsk forskning mangler udforskning og analyse af kompatibilitetsreglerne for gamle lægers recepter til behandling af AS-sygdom. Derfor anvender forfatteren datamining-teknologi, der bygger på moderne computer- og databaseteknologi, til at opdage mønstre og modeller af data i store datasæt, opdage viden fra dataene, stole på massive netværksdatabaser og computerinformationsbehandling, analysere de indsamlede gamle formeldata, studere sammenhængen mellem gamle formler og opsummere deres formelkompatibilitetsregler og udforske gamle lægers medicinoplevelse i behandlingen af AS-sygdom. Samtidig anvendes moderne netværksfarmakologiteknikker til at analysere højfrekvente lægemiddelkombinationer, hvilket yderligere belyser de moderne farmakologiske mekanismer i traditionel kinesisk medicin til behandling af AS fra et molekylært perspektiv og giver en vis klinisk referenceværdi for den kliniske behandling af AS-sygdomme med traditionel kinesisk medicin og udviklingen af nye formler.

Der findes ikke noget navn som "ankyloserende spondylitis" i gamle lægebøger. Gamle læger klassificerede ankyloserende spondylitis som "bi syndrom", "lændesmerter", "bone bi" og andre symptomer baseret på patientens dårlige fleksion og ekstension af lemmer, smerter og stivhed i lænden. Den moderne anerkendte medicinske ekspert professor Jiao Shude omtalte denne sygdom som "Dajian" og foreslog, at etiologien og patogenesen af denne sygdom skyldes kombinationen af interne og eksterne patogener. Den indre årsag er nyremeridianens yang-mangel, og den ydre årsag er invasion af vind, kulde og fugt, hvilket i sidste ende fører til indtrængen af eksterne patogener og skader på muskler og knogler. Ma et al. mente, at AS hovedsageligt er forårsaget af sygdomme i nyremeridianen, hvor nyrerne opbevarer essens, og hovedknoglen genererer marv. Manglen på yin- og yang-qi i nyrerne kan ikke opvarme sener og meridianer, hvilket resulterer i stærke og svage rygsøjler. Dette viser, at nyreessensens stigning og fald er tæt forbundet med knoglernes styrke og vækst. I moderne medicin mener man generelt, at denne sygdom i de tidlige stadier hovedsageligt er forårsaget af patogene faktorer som vind, kulde og fugt. Med tiden ophobes slim og blodstase, som blokerer Du-meridianen. I de senere stadier er lever- og nyremangel samt Du-meridianmangel de vigtigste årsager, som kan opsummeres som "tidlige patogene faktorer, mellemblodstase og sen mangel". Traditionel kinesisk medicin er en skat i den kinesiske civilisation med en lang historie af arv. Der findes utallige medicinske skrifter og gamle bøger. Med udviklingen af informationsteknologi har online-databaser givet os mulighed for at undersøge og udgrave gamle bøger. Især recepterne i gamle bøger er udtryk for gamle lægers syndromdifferentiering og behandling og et sammendrag af diagnose- og behandlingserfaring. Ved at analysere kinesiske urter i gamle bøger kan man ikke kun finde frem til den traditionelle kinesiske medicins forskrifter og medicinregler til behandling af en bestemt sygdom, men også udlede sygdommens ætiologi og patogenese gennem de fire qi og fem wei, meridian-tropisme og effekten af traditionel kinesisk medicin. Den første del af denne artikel opsummerer, organiserer og analyserer hovedsageligt recepterne til behandling af AS i gamle medicinske bøger gennem en kombination af netværksdatabaser og moderne computerteknologi. Efter at have sorteret 179 gamle recepter og analyseret 205 traditionelle kinesiske lægemidler fandt man ud af, at gamle læger havde en lignende forståelse af ætiologien og patogenesen af AS som moderne læger. De mente, at AS hovedsageligt var forårsaget af kombinationen af interne og eksterne patogener på grund af manglen på roden og overskuddet i kroppen. Med hensyn til behandling og medicinering brugte de hovedsageligt mangeltonificerende stoffer, blodaktiverende og stasefjernende stoffer, varmerensende stoffer, udvendige opløsende stoffer og vind- og fugtfordrivende stoffer, såsom Eucommia ulmoides til lever og nyre, der styrker muskler og knogler, Achyranthes bidentata og Angelica sinensis til at fremme blodcirkulationen og fjerne blodstase, rydde blodstase og meridianer, Duhuo, vindbryder og fordriver vind og fugt. De fire qi og fem smagsstoffer i traditionel kinesisk medicin består hovedsageligt af skarpe, søde og bitre smagsstoffer, mens de vigtigste medicinske egenskaber er varme, ro og kulde. Xin kan sprede og arbejde effektivt, varme og fjerne kulde og vind, Xin Wen kan fjerne overfladekulde og fjerne fugt, så vind, kulde og fugt kan forsvinde fra overfladen; Ganping fokuserer på at supplere og styrke fundamentet; Bitter kulde kan fjerne varme, uddrive ild og tørre fugt. Meridian-tropismen er koncentreret i lever-, nyre-, milt- og mave-meridianerne. AS invaderer hovedsageligt lemmernes led og rygsøjle, leveren kontrollerer senerne, nyrerne kontrollerer knoglerne, og milten og maven er grundlaget for den postnatale udvikling. Hvis milten og maven fungerer normalt, og lever- og nyreessensen og blodet er tilstrækkeligt, er lemmernes ledfunktion normal.

Klyngeanalyse er en eksplorativ klassifikationsmetode, der studerer traditionel kinesisk medicin gennem en objektiv og videnskabelig tilgang. Forfatteren gennemførte en systematisk klyngeanalyse af traditionelle kinesiske lægemidler med en brugsfrekvens på ≥ 1% og grupperede dem i 7 kategorier. Blandt dem udgør nyrestyrkende og knoglestyrkende lægemidler størstedelen. Da AS hovedsageligt skyldes lever- og nyremangel og skade på Du-meridianen, bruges mangeltonificerende lægemidler ofte til at styrke kroppen og konsolidere fundamentet. For det andet er der lægemidler til at fremme blodcirkulationen og fjerne blodstasis samt lægemidler til at fjerne varme. Langvarig stagnation kan føre til blodstase og blokere Du-meridianen, og derfor går fremme af blodcirkulationen og fjernelse af blodstase gennem hele processen. Når blodstasis fortsætter og bliver til varme, bruges varmeudrensende medicin til at fjerne varme og lindre stagnation. Desuden spiller overfladeudrensende medicin og medicin, der fjerner vindfugtighed, også en vigtig rolle i behandlingen af AS. "Vind er styrken i alle sygdomme", og invasionen af vindkold fugt eksterne patogener i AS er ofte relateret til vindpatogener. Derfor skal man rydde overfladen og fjerne kulde, fjerne vind og fugt osv. Klasse I omfatter vindtæt, Duhuo, Chuanxiong, Asarum, Gentiana, Cinnamomum cassia, Angelica sinensis og Paeonia lactiflora. Windproof, Asarum, Gentiana og Duhuo kan fjerne vind, lindre ydre symptomer og afhjælpe fugt og smerte. Moderne farmakologiske undersøgelser har vist, at Windproof og Asarum har febernedsættende, antiinflammatoriske og smertestillende virkninger; Klasse II omfatter Poria cocos, Ginseng, Rehmannia glutinosa, Eucommia ulmoides, Achyranthes bidentata og Panax notoginseng, der hovedsageligt bruges som nyretonificerende og knoglestyrkende lægemidler, der fylder magermarvsmedicin. Blandt dem har Rehmannia glutinosa, Eucommia ulmoides og Panax notoginseng også den virkning at forebygge og forsinke osteoporose og har visse terapeutiske virkninger på det sene stadium af AS kompliceret med osteoporose; Klasse III: Dioscorea opposita, Salvia miltiorrhiza, Astragalus membranaceus. Salvia miltiorrhiza fremmer blodcirkulationen, fjerner blodstasis og rydder meridianer, mens Astragalus membranaceus genopfylder qi og genererer blod. Qi er blodets leder, og når qi flyder, flyder blodet. Klasse IV: Lakrids, Atractylodes macrocephala, tørret ingefær og Aconitum. Lakrids kan lindre smerter, mens tørret ingefær og Aconitum kan varme kroppen og fordrive kulde, varme nyrernes yang og fordrive onde ånder. Klasse V: Rehmannia glutinosa, som kan fjerne varme og producere spyt. Moderne farmakologiske undersøgelser har vist, at den har den funktion at øge den humorale og cellulære immunitet; Kategori VI: Ingefær, Qianghuo, Qianghuo lindrer overfladekulde, lindrer vind- og fugtsmerter og har også antiinflammatoriske og smertestillende virkninger; Klasse VII: Psoraleae, fennikel og Cistanche deserticola. Psoraleae varmer nyrerne og hjælper med yang, mens Cistanche deserticola nærer nyrernes yang, gavner essensen og blodet og varmer og nærer den medfødte essens.

Derudover blev 35 almindeligt anvendte lægemiddelkombinationer udvalgt og analyseret i henhold til associeringsregelmetoden. Resultaterne viste, at disse kombinationer hovedsageligt bestod af styrkende mangelmedicin, fremme af blodcirkulationen og fjernelse af blodstasismedicin, løsning af ydre problemer og fordrivelse af vind- og fugtmedicin, såsom Duhuo Fangfeng (fordrivelse af vind- og fugtmedicin, der løser ydre problemer), Danggui Cinnamon (styrkende mangelmedicin, der opvarmer indre problemer), Du Zhong Achyranthes (styrkende mangelmedicin, der fremmer blodcirkulationen og fjerner blodstasismedicin) osv, som kan sammenlignes med højfrekvente traditionelle kinesiske lægemidler, der er rangeret højt, hvilket bekræfter pålideligheden af deres data. I faktoranalysen af traditionel kinesisk medicin blev der uddraget 9 fælles faktorer, herunder CF1: Eucommia ulmoides, Achyranthes Achyranthes, Poria cocos, Radix Bupleuri og Gentiana macrophylla (tonificerende mangelmedicin, fremme af blodcirkulationen og fjernelse af blodstasis, diurese og fugtfjernende medicin, vind- og fugtfjernende medicin); CF2: Windproof og Duhuo (medicin mod overflade, vind og fugt); CF3: Fructus Psorale, Fennikel, Cistanche deserticola (en styrkende og varmende urt); CF4: Angelica sinensis, Rehmannia glutinosa, Ginseng (et tonikum mod mangel); CF5: Fuzi, Atractylodes macrocephala (varmende og styrkende urter); CF6: Polygonum multiflorum, Astragalus membranaceus, Danshen (en lægeurt, der fremmer diurese og fugt, supplerer mangel og fremmer blodcirkulationen og fjerner blodstasis); CF7: Ingefær, Qianghuo (antioverflademedicin); CF8: Rehmannia glutinosa (varmeudrensende medicin); CF9: Tørret ingefær (varmende urt). Resultaterne af faktoranalysen og associationsregelanalysen er nogenlunde de samme, hvilket bekræfter dataenes pålidelighed.

Den første del analyserede de gamle lægers regler for ordination og medicinering i behandlingen af AS ved hjælp af datamining-teknikker. Traditionel kinesisk medicin er en empirisk medicin, og læger diagnosticerer og behandler baseret på syndromdifferentiering. Gennem akkumuleret diagnose- og behandlingserfaring kombineres og anvendes traditionel kinesisk medicin, hvilket gradvist giver en forståelse af de fire qi og fem smage, meridian-tropisme og effekten af traditionel kinesisk medicin. Med udviklingen af moderne medicin og dybdegående forskning i traditionel kinesisk medicins farmakologi kan farmakologisk forskning og analyse af traditionel kinesisk medicin udføres ved hjælp af moderne videnskab og teknologi. Den anden del af denne artikel vælger den hyppigst anvendte Duhuo Fangfeng-urt i gamle bøger til behandling af AS og anvender flere netværksdatabaser til at udføre netværksfarmakologianalyse, hvilket yderligere uddyber den molekylære mekanisme for Duhuo Fangfeng til behandling af AS. Duhuo, som er et almindeligt anvendt lægemiddel til at fjerne vind og fugt, har en bred vifte af kliniske anvendelser. Hongjing sagde: "En stamme lige op, ikke svajet af vinden, så den kaldes Duhuo." "Bielu" siger: "Duhuo bruges til at behandle forskellige vinde, og der er ingen langvarig ny gigt i hundrede led. Vindtæt er et almindeligt anvendt lægemiddel til lindring af eksterne symptomer med funktionerne at fjerne ekstern kulde, fjerne vind, fjerne fugt og lindre smerter. I "Changsha Medicinal Explanation" står der: "Fremmer meridianer, fjerner fugt og begær, frigør led, lindrer smerter, afslapper sener og meridianer, strækker og vrider sig hurtigt, aktiverer lemmer og led, forårsager lammelse, reducerer sved og hjelmsved, afskærer lækage og kollaps." I "Classic of Materia Medica" står der: "Hovedårsagen er svimmelhed og smerte, ond vind, ond vind, blindhed og blindhed, der spreder sig i hele kroppen, knoglesmerter og følelsesløshed og rastløshed. Kombinationen af Duhuo og Fangfeng, Duhuo har en skarp duft, der kan fordrive vind, overvinde fugt, fjerne blokering af meridianer og lindre gigt og smerte; Vindtæt, hårvækst og evakuering, fordrive vind og fugt, åbne porer og fremme blodcirkulationen. I "Kommentaren til de klassiske ritualer" står der: "Duhuo spreder fugt for at transformere vinden, og når den kombineres med windbreak, spreder den vinden; når windbreak og spreder fugt, spreder den vinden, og når den kombineres med Duhuo, hjælper den med at fjerne fugt." De to lægemidler supplerer hinanden og supplerer hinanden.

Denne undersøgelse fandt gennem TCMSP-databaseanalyse, at de aktive ingredienser wogonin og beta sitosterol i Duhuo Fangfeng-medicin interagerer med flere mål med høj korrelation, hvilket indikerer, at de kan være nøglekomponenter i behandlingen af AS med Duhuo Fangfeng og spille en vigtig rolle i den farmakologiske virkning. Forskning har vist, at administration af baicalein kan hæmme stigningen i inflammatorisk respons betydeligt. Det forhindrer celleapoptose ved at øge fordelingen af proteiner som caspase-9 og caspase-3 og har antiinflammatoriske, antioxidante og antiapoptotiske virkninger. β-sitosterol har immunmodulerende og antioxidante virkninger, reducerer NO-syntese, hæmmer IL-6-aktivitet, undertrykker tumornekrosefaktoraggregering og -frigivelse og har forskellige fysiologiske virkninger såsom antiinflammatorisk og antioxidant. Duhuo Fangfeng-medicin har antiinflammatoriske og antioxidante virkninger på baicalein og β-sitosterol, hæmmer celleapoptose og forbedrer kroppens immunitet. Det vil sandsynligvis være en nøglekomponent i behandlingen af åreforkalkning. Hver aktiv ingrediens i et lægemiddel virker på flere mål. For yderligere at belyse forholdet mellem målgenerne blev der foretaget en netværksanalyse mellem målgenerne og sygdomsmålene, og 17 kernemål blev udvalgt, hovedsageligt inklusive IL6, TNF, PTGS2, CXCL8 osv. Nogle undersøgelser har vist, at IL-6 kan stimulere aggregering af inflammatoriske celler og fremskynde syntesen af inflammatoriske mediatorer; TNF-faktor har forskellige biologiske aktiviteter. Som en vigtig inflammatorisk faktor kan den inducere IL-6-ekspression, udløse inflammatoriske kaskade-reaktioner, katalysere og forstærke inflammatoriske reaktioner og toksiske effekter. Samtidig virker det direkte på vaskulære endotelceller, ændrer cellepermeabilitet og forårsager celleskader; PTGS kan deltage i inflammatorisk respons og er et vigtigt mål for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Behandlingen af AS med denne type lægemiddel reducerer hovedsageligt produktionen af PG ved at hæmme cyclooxygenaseaktivitet og derved hæmme udskillelsen af inflammatoriske faktorer og spille antiinflammatoriske og smertestillende roller; CXCL8 er en proinflammatorisk faktor, der fremskynder den inflammatoriske ekspression af kondrocytter i leddene, hvilket fører til celleapoptose og forværrer progressionen af åreforkalkning. Baseret på ovenstående forskningsanalyse kan IL6, TNF, PTGS2 og CXCL8 være vigtige mål for behandlingen af AS med Duhuo Fangfeng. I mellemtiden er disse nøglemål hovedsageligt beriget i TNF-signalvejen, VEGF-signalvejen, TOLL-lignende receptorsignalvej, NF kB-signalvej og HIF-1-signalvej og deltager hovedsageligt i inflammatorisk respons, cellerespons på lipopolysaccharid, positiv regulering af nitrogenoxidbiosyntese, positiv regulering af NF kB-transkriptionsfaktoraktivitet og angiogeneseprocesser. Relaterede undersøgelser har vist, at i det sene stadium af åreforkalkning forekommer biokemiske reaktioner i kroppen, og de producerede glykosylerede forbindelser kan aktivere NF kB ved at binde til dets receptorer og derved forårsage flere genudtryk og en række inflammatoriske reaktioner, der beskadiger knoglecelleproteiner og hindrer knoglereparation. HIF-1-signalvejen er en vigtig vej i den vaskulære osteogene koblingsreaktion, som regulerer udtrykket af flere knogle- og angiogene gener i kroppen, fremmer angiogenese og synergistisk fremmer knogleregenerering. TNF-signalvejen og TOLL-lignende receptorsignalvej er blevet udførligt rapporteret i litteraturen, og de er tæt forbundet med inflammatorisk respons, immunrespons og osteoklastdifferentiering og aktivering. Derfor kan det gennem netværksfarmakologianalyse ses, at komponenter som baicalein og β-sitosterol i Duhuo Fangfeng kan virke på TNF-signalvejen, NF kB-signalvejen og HIF-1-signalvejen gennem mål som IL6, TNF, PTGS2, CXCL8, der danner en terapeutisk karakteristik med flere komponenter, flere mål og flere kanaler og derved udøver en terapeutisk effekt på AS.

Sammenfattende blev gamle lægers recept- og medicinregler til behandling af AS opsummeret og analyseret gennem anvendelse af datamining-teknologi og netværksfarmakologi-teknologi. Desuden blev den molekylære mekanisme for højfrekvente lægemidler til behandling af AS med Duhuo Fangfeng yderligere undersøgt og analyseret, hvilket intuitivt bekræftede egenskaberne ved multikomponent-, multimål- og multikanalbehandling af AS med Duhuo Fangfeng. Dette afslører også indirekte det unikke ved traditionel kinesisk medicin i behandlingen af sygdomme. Der er dog også mange mangler i forskningen, og dataene har visse begrænsninger. Selvom kernemålet for Duhuo Fangfeng i behandlingen af AS foreløbigt er blevet forudsagt gennem netværksfarmakologiteknologi, hvilket giver nye forskningsideer til behandling af AS, er der også behov for yderligere verifikation for at give referenceværdi til klinisk behandling.