Исследование правил приема лекарств и соответствующий фармакологический анализ древних формул для лечения анкилозирующего спондилита на основе интеллектуального анализа данных и сетевой фармакологии
Анкилозирующий спондилит (АС) - это иммуноопосредованное хроническое воспалительное заболевание, которое в основном поражает осевые и двусторонние крестцово-подвздошные суставы. В основном оно поражает крестцово-подвздошный сустав, тазобедренный сустав, комплекс связок позвоночника и осевые кости, вызывая боль, разрушение костей и суставов, скованность и в конечном итоге приводя к ограничению подвижности суставов, тугоподвижности и деформации. Основными клиническими проявлениями являются боли в пояснице, спине, шее, ягодицах и бедрах. В тяжелых случаях могут возникать деформации позвоночника и тугоподвижность суставов, что серьезно влияет на качество жизни пациентов. В настоящее время уровень заболеваемости АС растет с каждым годом. Впервые это заболевание было описано Мари. Сообщается, что распространенность AS в Китае составляет 0,22%. До сих пор нет четкого заключения о его этиологии, а генетические факторы тесно связаны с AS. Около 90% пациентов с AS имеют связь с генетическими маркерами, такими как человеческий лейкоцитарный антиген B27 (HLAB27). Ruan et al. обнаружили, что генетические полиморфизмы IL-12B (rs6871626) и IL-6R (rs4129267) связаны с повышенным риском развития АС, а также могут служить биомаркерами для диагностики и прогноза. В клинической практике для лечения АС в основном используется комплексное консервативное лечение, а предпочтительным препаратом для лечения АС являются нестероидные противовоспалительные средства. Однако с развитием биологических препаратов ингибиторы фактора некроза опухоли - α (TNF - α) стали новым методом лечения пациентов с АС, у которых неэффективны или непереносимы НПВП. TNF - α является одним из цитокинов, тесно связанных с патогенезом АС, и играет важную роль в мониторинге и клинической диагностике АС в его активной фазе. Подтверждено, что сигнальный путь TNF также играет важную роль в патогенезе АС. Специфические ингибиторы TNF - α также широко используются в клинической практике для лечения пациентов с АС и достигли хорошего терапевтического эффекта. Доказано, что они способны улучшать воспалительный статус позвоночника и крестцово-подвздошных суставов. С древних времен и до настоящего времени специалисты по традиционной китайской медицине неустанно занимаются лечением АС. Традиционная китайская медицина обладает уникальными преимуществами в лечении AS, улучшении симптомов AS и повышении долгосрочной эффективности. Изучив древние медицинские книги, было обнаружено, что древние врачи использовали множество рецептов для лечения болезни AS, но в основном они основывались на индивидуальной дифференциации синдромов и лечении. В современных медицинских исследованиях отсутствуют исследования и анализ правил совместимости рецептов древних врачей для лечения болезни AS. Поэтому автор применяет технологию интеллектуального анализа данных, опираясь на современные компьютерные технологии и технологии баз данных, для обнаружения закономерностей и моделей данных в больших массивах данных, выявления знаний из данных, опираясь на массивные сетевые базы данных и компьютерную обработку информации, анализирует собранные данные о древних формулах, изучает корреляцию между древними формулами и обобщает правила их совместимости, а также исследует лекарственный опыт древних врачей в лечении болезни AS. Одновременное применение современных методов сетевой фармакологии для анализа высокочастотных комбинаций лекарств, дальнейшее выяснение современных фармакологических механизмов традиционной китайской медицины в лечении AS с молекулярной точки зрения, и предоставление определенных клинических справочных данных для клинического лечения заболеваний AS с помощью традиционной китайской медицины и разработки новых формул.

В древних медицинских книгах нет такого названия, как "анкилозирующий спондилит". Древние врачи классифицировали анкилозирующий спондилит как "синдром Би", "боль в пояснице", "кость Би" и другие симптомы, основываясь на том, что пациент плохо сгибает и разгибает конечности, испытывает боль и скованность в пояснице. Современный известный медицинский эксперт профессор Цзяо Шудэ назвал это заболевание "дацзянь" и предположил, что этиология и патогенез этого заболевания обусловлены сочетанием внутренних и внешних патогенов. Внутренней причиной является дефицит ян меридиана почек, а внешней - вторжение ветра-холода-сырости, что в конечном итоге приводит к проникновению внешних патогенов и повреждению мышц и костей. Ма и др. считают, что AS в основном вызывается заболеваниями меридиана почки, где почка хранит эссенцию, а основная кость вырабатывает костный мозг. Дефицит инь и ян ци в почках не может согреть сухожилия и меридианы, что приводит к сильным и слабым позвоночникам. Это говорит о том, что подъем и спад эссенции почек тесно связан с прочностью и ростом костей. В современной медицине принято считать, что на ранних стадиях это заболевание вызывается в основном такими патогенными факторами, как ветер, холод и сырость. Со временем накапливаются флегма и застой крови, блокирующие меридиан Ду. На более поздних стадиях основными причинами являются недостаточность печени и почек, а также недостаточность меридиана Ду, что можно кратко описать как "ранние патогенные факторы, средний застой крови и поздняя недостаточность". Традиционная китайская медицина - это сокровище китайской цивилизации с долгой историей наследования. Существует бесчисленное количество медицинской литературы и древних книг. С развитием информационных технологий онлайновые базы данных предоставили нам удобство для исследования и раскопок древних книг. Особенно рецепты в древних книгах являются воплощением дифференциации и лечения синдромов древними врачами, а также обобщением опыта диагностики и лечения. Благодаря анализу китайских трав в древних книгах можно не только обнаружить рецепты и правила приема лекарств традиционной китайской медицины для лечения определенного заболевания, но и определить этиологию и патогенез болезни с помощью четырех ци и пяти вэй, тропизма меридианов и эффективности традиционной китайской медицины. В первой части данной статьи с помощью сочетания сетевых баз данных и современных компьютерных технологий обобщены, систематизированы и проанализированы рецепты лечения АС в древних медицинских книгах. После сортировки 179 древних рецептов и анализа 205 традиционных китайских лекарств было обнаружено, что древние медики имели схожее с современными понимание этиологии и патогенеза AS. Они считали, что АС в основном вызывается сочетанием внутренних и внешних патогенов из-за недостатка корня и избытка тела. В лечении и медикаментах они в основном использовали тонизирующие средства, активизирующие кровь и устраняющие застои, очищающие тепло, устраняющие внешние проявления и рассеивающие ветер и сырость, такие как Eucommia ulmoides для печени и почек, укрепляющие мышцы и кости, Achyranthes bidentata и Angelica sinensis для стимулирования кровообращения и устранения застоев крови, очищения застоев крови и меридианов, Duhuo, защищающий от ветра и рассеивающий ветер и сырость. Четыре ци и пять ароматов традиционной китайской медицины в основном состоят из резкого, сладкого и горького вкусов, а основными лекарственными свойствами являются тепло, спокойствие и холод. Синь может рассеивать и эффективно работать, согревать и рассеивать холод и ветер; Синь Вэнь может рассеивать поверхностный холод и рассеивать сырость, позволяя ветру, холоду и сырости рассеиваться с поверхности; Ганьпин фокусируется на дополнении и укреплении фундамента; Горький холод может очищать жар, изгонять огонь и сушить сырость. Меридианный тропизм сосредоточен в меридианах печени, почек, селезенки и желудка. AS в основном поражает суставы и позвоночник конечностей, печень контролирует сухожилия, почки - кости, а селезенка и желудок - основу постнатального развития. Если селезенка и желудок функционируют нормально, а эссенция и кровь печени и почек достаточны, то функция суставов конечностей будет нормальной.

Кластерный анализ - это исследовательский метод классификации, который изучает традиционную китайскую медицину с помощью объективного и научного подхода. Автор провел систематический кластерный анализ традиционных китайских лекарств с частотой использования ≥ 1% и объединил их в 7 категорий. Среди них большинство составляют препараты, тонизирующие почки и укрепляющие кости. Поскольку АС в основном вызван дефицитом печени и почек и повреждением меридиана Ду, тонизирующие препараты часто используются для укрепления организма и укрепления фундамента. Во-вторых, существуют препараты для улучшения циркуляции крови и устранения ее застоя, а также препараты для очищения от жара. Длительный застой может привести к застою крови и блокировке меридиана Ду, поэтому стимулирование кровообращения и устранение застоя крови проходит через весь процесс. Если застой крови сохраняется и превращается в тепло, используются препараты для очищения от жара и снятия застойных явлений. Кроме того, важную роль в лечении AS играют препараты для очищения поверхности и устранения сырости ветра. "Ветер - это сила всех болезней", и вторжение внешних патогенов ветра-холода-влаги в AS часто связано с патогенами ветра. Поэтому очищение поверхности и рассеивание холода, рассеивание ветра и сырости и т.д. К классу I относятся ветрозащитный, духуо, чуаньсянь, асарум, горечавка, кассия коричная, ангелика синенсис и паэония молочноцветковая. Windproof, Asarum, Gentiana и Duhuo способны рассеивать ветер, облегчать внешние симптомы, снимать сырость и боль. Современные фармакологические исследования показали, что Windproof и Asarum обладают жаропонижающим, противовоспалительным и обезболивающим действием; Класс II включает Poria cocos, Ginseng, Rehmannia glutinosa, Eucommia ulmoides, Achyranthes bidentata и Panax notoginseng, которые в основном используются как тонизирующие почки и укрепляющие кости препараты, наполняющие костный мозг. Среди них Rehmannia glutinosa, Eucommia ulmoides и Panax notoginseng также обладают эффектом профилактики и задержки остеопороза, а также оказывают определенное терапевтическое воздействие на позднюю стадию АГ, осложненную остеопорозом; Класс III: Dioscorea opposita, Salvia miltiorrhiza, Astragalus membranaceus. Salvia miltiorrhiza способствует циркуляции крови, устраняет застои крови и очищает меридианы, а Astragalus membranaceus восполняет ци и генерирует кровь. Ци является лидером крови, и когда ци течет, кровь течет; Класс IV: солодка, Atractylodes macrocephala, сушеный имбирь и Aconitum. Солодка способна снимать боль и облегчать ее, а сушеный имбирь и аконит - согревать тело и рассеивать холод, согревать почечный ян и отгонять злых духов; V класс: Rehmannia glutinosa, которая способна очищать жар и вырабатывать слюну. Современные фармакологические исследования показали, что она обладает функцией повышения гуморального и клеточного иммунитета; VI класс: имбирь, цяньхуо, цяньхуо снимает поверхностную холодность, облегчает боль от ветра и сырости, а также оказывает противовоспалительное и обезболивающее действие; VII класс: псоралея, фенхель и Cistanche deserticola. Псоралея согревает почки и помогает ян, а Cistanche deserticola питает почечный ян, благотворно влияет на сущность и кровь, согревает и питает врожденную сущность.

Кроме того, в соответствии с методом ассоциативных правил были отобраны и проанализированы 35 часто используемых комбинаций лекарств. Результаты показали, что эти комбинации в основном состоят из тонизирующих недостаток лекарств, способствующих циркуляции крови и устранению застоя крови, решающих внешние проблемы и рассеивающих ветер и сырость лекарств, таких как Duhuo Fangfeng (рассеивающие ветер и сырость лекарства, решающие внешние проблемы), Danggui Cinnamon (тонизирующие недостаток лекарства, согревающие внутренние проблемы), Du Zhong Achyranthes (тонизирующие недостаток лекарства, способствующие циркуляции крови и устраняющие застой крови лекарства) и т. д., которые можно сравнить с высокочастотными традиционными китайскими лекарствами, занимающими высокие позиции, что подтверждает достоверность полученных данных. В ходе факторного анализа традиционной китайской медицины было выделено 9 общих факторов, включая CF1: Eucommia ulmoides, Achyranthes Achyranthes, Poria cocos, Radix Bupleuri и Gentiana macrophylla (тонизирующее недостаток лекарство, способствующее циркуляции крови и устраняющее застой крови лекарство, диурез и устраняющее сырость лекарство, рассеивающее ветер и сырость лекарство); CF2: Ветрозащитный и Duhuo (лекарство против поверхности, лекарство против ветра и сырости); CF3: Fructus Psorale, Фенхель, Cistanche deserticola (тонизирующая и согревающая трава); CF4: Angelica sinensis, Rehmannia glutinosa, Ginseng (тонизирующее средство при дефиците); CF5: Fuzi, Atractylodes macrocephala (согревающие и тонизирующие травы); CF6: Polygonum multiflorum, Astragalus membranaceus, Danshen (лекарственная трава, которая способствует диурезу и сырости, восполняет дефицит, а также способствует циркуляции крови и устраняет застой крови); CF7: Имбирь, Qianghuo (лекарство против поверхности); CF8: Rehmannia glutinosa (лекарство для очищения тепла); CF9: Сушеный имбирь (согревающая трава). Результаты факторного анализа и анализа ассоциативных правил примерно одинаковы, что подтверждает достоверность данных.

В первой части с помощью методов интеллектуального анализа данных были проанализированы рецепты и правила приема лекарств древних врачей при лечении АС. Традиционная китайская медицина - это эмпирическая медицина, и врачи ставят диагноз и лечат на основе дифференциации синдромов. На основе накопленного опыта диагностики и лечения традиционная китайская медицина комбинируется и применяется, постепенно формируется представление о четырех ци и пяти ароматах, тропизме меридианов и эффективности традиционной китайской медицины. С развитием современной медицины и углубленным изучением фармакологии традиционной китайской медицины, фармакологические исследования и анализ традиционной китайской медицины могут проводиться с помощью современной науки и техники. Во второй части этой статьи выбрана наиболее часто используемая в древних книгах трава Духуо Фанфэн для лечения AS, а также применены многочисленные сетевые базы данных для проведения анализа сетевой фармакологии, что позволило более детально изучить молекулярный механизм Духуо Фанфэн в лечении AS. Духуо, как широко используемое лекарство для рассеивания ветра и сырости, имеет широкий спектр клинического применения. Хунцзин говорит: "Один стебель прямо вверх, не колышется от ветра, поэтому его называют духуо". "Билу" говорит: "Духуо используется для лечения различных ветров, и не бывает длительной новой подагры в ста суставах". Ветрозащитное средство - это широко используемое лекарство для облегчения внешних симптомов, выполняющее функции рассеивания внешнего холода, рассеивания ветра, удаления сырости и облегчения боли". В "Объяснении лекарственных средств Чанша" говорится следующее: "Продвигают меридианы, устраняют сырость и влечение, разблокируют суставы, снимают боль, расслабляют сухожилия и меридианы, быстро растягивают и скручивают, активизируют конечности и суставы, вызывают паралич, уменьшают потоотделение и шлемное потоотделение, перекрывают утечку и коллапс". В "Классике Materia Medica" говорится следующее: "Основная причина - головокружение и боль, злой ветер, ветреное зло, слепота и ослепление, распространяющиеся по всему телу, боль и онемение костных суставов, беспокойство". Сочетание Духуо и Фанфэн, Духуо обладает резким ароматом, способным рассеять ветер, преодолеть сырость, разблокировать меридианы, облегчить ревматизм и боль; Фанфэн способствует росту и удалению волос, рассеивает ветер и сырость, открывает поры и способствует циркуляции крови. В "Комментарии к Классике обрядов" говорится следующее: "Духуо рассеивает сырость, чтобы преобразовать ветер, и в сочетании с ветрогоном рассеивает ветер; когда ветрогон и рассеивает сырость, он рассеивает ветер, а в сочетании с Духуо помогает удалить сырость". Эти два лекарства дополняют друг друга и взаимодополняют.

В данном исследовании на основе анализа базы данных TCMSP было установлено, что активные ингредиенты вогонин и бета-ситостерин в препарате Духуо Фанфэн взаимодействуют с несколькими мишенями с высокой корреляцией, что указывает на то, что они могут быть ключевыми компонентами в лечении АГ препаратом Духуо Фанфэн и играть важную роль в фармакологическом действии. Исследования показали, что прием байкалеина может значительно подавлять усиление воспалительной реакции. Он предотвращает апоптоз клеток, увеличивая распределение таких белков, как каспаза-9 и каспаза-3, и оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие. β-ситостерин обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным действием, снижает синтез NO, подавляет активность IL-6, подавляет агрегацию и высвобождение фактора некроза опухоли, а также оказывает различные физиологические эффекты, такие как противовоспалительный и антиоксидантный. Препарат Духуо Фанфэн оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие на байкалеин и β - ситостерин, подавляет апоптоз клеток, повышает иммунитет организма. Он может стать ключевым компонентом в лечении атеросклероза. Каждый активный ингредиент препарата действует на несколько мишеней. Для дальнейшего выяснения взаимосвязи между генами-мишенями был проведен анализ сети между генами-мишенями и мишенями заболеваний, в результате чего было отобрано 17 основных мишеней, в основном включающих IL6, TNF, PTGS2, CXCL8 и др. Некоторые исследования показали, что IL-6 может стимулировать агрегацию воспалительных клеток и ускорять синтез медиаторов воспаления; фактор TNF обладает различной биологической активностью. Являясь важным фактором воспаления, он может индуцировать экспрессию IL-6, запускать воспалительные каскадные реакции, катализировать и усиливать воспалительные реакции и токсические эффекты. В то же время он непосредственно действует на эндотелиальные клетки сосудов, изменяет проницаемость клеток и вызывает их повреждение; PTGS может участвовать в воспалительной реакции и является важной мишенью для нестероидных противовоспалительных препаратов. Лечение АС с помощью этого типа препаратов в основном снижает выработку ПГ путем ингибирования активности циклооксигеназы, тем самым подавляя секрецию факторов воспаления и играя противовоспалительную и обезболивающую роль; CXCL8 является провоспалительным фактором, который ускоряет воспалительную экспрессию хондроцитов в суставах конечностей, что приводит к апоптозу клеток и усугубляет прогрессирование атеросклероза. На основании вышеприведенного анализа исследований, IL6, TNF, PTGS2 и CXCL8 могут быть ключевыми мишенями для лечения АГ с помощью Duhuo Fangfeng. Между тем, эти ключевые мишени в основном включены в сигнальный путь TNF, сигнальный путь VEGF, сигнальный путь TOLL-подобных рецепторов, сигнальный путь NF kB и сигнальный путь HIF-1, и в основном участвуют в воспалительной реакции, реакции клеток на липополисахарид, положительной регуляции биосинтеза оксида азота, положительной регуляции активности фактора транскрипции NF kB и процессах ангиогенеза. Соответствующие исследования показали, что на поздней стадии атеросклероза в организме происходят биохимические реакции, и образующиеся гликозилированные соединения могут активировать NF kB, связываясь с его рецепторами, тем самым вызывая экспрессию множества генов и ряд воспалительных реакций, повреждая белки костных клеток и препятствуя восстановлению костей. Сигнальный путь HIF-1 - важный путь в реакции сосудисто-остеогенного соединения, который регулирует экспрессию множества костных и ангиогенных генов в организме, способствует ангиогенезу и синергетически способствует регенерации кости. Сигнальный путь TNF и сигнальный путь TOLL-подобного рецептора широко описаны в литературе, и они тесно связаны с воспалительной реакцией, иммунным ответом, дифференцировкой и активацией остеокластов. Таким образом, благодаря анализу сетевой фармакологии можно сделать вывод, что такие компоненты, как байкалеин и β-ситостерин в Duhuo Fangfeng, могут воздействовать на сигнальный путь TNF, сигнальный путь NF kB и сигнальный путь HIF-1 через такие мишени, как IL6, TNF, PTGS2, CXCL8, формируя многокомпонентную, многоцелевую и многоканальную терапевтическую характеристику, тем самым оказывая терапевтический эффект на AS.

В итоге, благодаря применению технологии интеллектуального анализа данных и технологии сетевой фармакологии, были обобщены и проанализированы рецепты и правила приема лекарств древних врачей для лечения АС. Кроме того, был дополнительно изучен и проанализирован молекулярный механизм воздействия высокочастотных препаратов на лечение AS с помощью Duhuo Fangfeng, что интуитивно подтверждает характеристики многокомпонентного, многоцелевого и многоканального лечения AS с помощью Duhuo Fangfeng. Это также косвенно раскрывает уникальность традиционной китайской медицины в лечении заболеваний. Однако в исследовании есть и много недостатков, а полученные данные имеют определенные ограничения. Хотя основная цель Духуо Фанфэн в лечении AS была предварительно предсказана с помощью технологии сетевой фармакологии, что дает новые исследовательские идеи для лечения AS, также необходима дальнейшая проверка, чтобы обеспечить справочную ценность для клинического лечения.