Investigación sobre las reglas de medicación y el análisis farmacológico relacionado de las fórmulas antiguas para el tratamiento de la espondilitis anquilosante basado en la minería de datos y la farmacología de red.
La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica inmunomediada que afecta principalmente a las articulaciones sacroilíacas axiales y bilaterales. Afecta principalmente a la articulación sacroilíaca, la articulación de la cadera, el complejo ligamentoso espinal y el hueso axial, causando dolor, destrucción ósea y articular, rigidez y, en última instancia, provocando limitación del movimiento articular y rigidez y deformidad. Las principales manifestaciones clínicas son dolor de cintura, espalda, cuello, nalgas y caderas. En casos graves, pueden producirse deformidades de la columna vertebral y rigidez articular, lo que afecta gravemente a la calidad de vida de los pacientes. En la actualidad, la tasa de incidencia de la EA aumenta año tras año. Esta enfermedad fue descrita por primera vez por Marie. Se ha informado de que la prevalencia de la EA en China es del 0,22%. Aún no hay una conclusión clara sobre su etiología, y los factores genéticos están estrechamente relacionados con la EA. Alrededor de 90% de los pacientes con EA tienen relación con marcadores genéticos como el antígeno leucocitario humano B27 (HLAB27). Ruan et al. descubrieron que los polimorfismos genéticos de IL-12B (rs6871626) e IL-6R (rs4129267) están asociados con un mayor riesgo de EA y también pueden servir como biomarcadores para el diagnóstico y el pronóstico. En la práctica clínica, el tratamiento de la EA adopta principalmente un tratamiento conservador integral, y el fármaco preferido para el tratamiento de la EA son los antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, con el desarrollo de los productos biológicos, los inhibidores del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) han proporcionado un nuevo método de tratamiento para los pacientes con EA que no son eficaces o no toleran los AINE. El TNF-α es una de las citocinas estrechamente relacionadas con la patogénesis de la EA y desempeña un papel importante en el seguimiento y el diagnóstico clínico de la EA durante su fase activa. Se ha confirmado que la vía de señalización del TNF también desempeña un papel importante en la patogénesis de la EA. Los inhibidores específicos del TNF-α también se han utilizado ampliamente en el tratamiento de pacientes con EA en la práctica clínica, y han logrado buenos efectos terapéuticos. Se ha demostrado que pueden mejorar el estado inflamatorio de la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Desde la antigüedad hasta la actualidad, los expertos en medicina tradicional china se han dedicado sin descanso al tratamiento de la espondilitis anquilosante. La medicina tradicional china tiene ventajas únicas en el tratamiento de la EA, la mejora de los síntomas de la EA y el aumento de la eficacia a largo plazo. Al consultar los libros de medicina antigua, se descubrió que los médicos de la antigüedad utilizaban muchas recetas para tratar la enfermedad de la espondilitis anquilosante, pero que se basaban principalmente en la diferenciación y el tratamiento del síndrome individual. La investigación médica moderna carece de exploración y análisis de las reglas de compatibilidad de las recetas de los médicos antiguos para tratar la enfermedad de EA. Por lo tanto, el autor adopta la tecnología de minería de datos, basándose en la moderna tecnología informática y de bases de datos, para descubrir patrones y modelos de datos en grandes conjuntos de datos, descubrir el conocimiento de los datos, basarse en bases de datos de redes masivas y procesamiento de información informática, analizar los datos de fórmulas antiguas recopilados, estudiar la correlación entre las fórmulas antiguas y resumir sus reglas de compatibilidad de fórmulas, y explorar la experiencia de medicación de los médicos antiguos en el tratamiento de la enfermedad de EA. Aplicar simultáneamente técnicas modernas de farmacología de redes para analizar combinaciones de fármacos de alta frecuencia, dilucidar más los mecanismos farmacológicos modernos de la medicina tradicional china en el tratamiento de la EA desde una perspectiva molecular, y proporcionar cierto valor de referencia clínica para el tratamiento clínico de las enfermedades de la EA con medicina tradicional china y el desarrollo de nuevas fórmulas.

La espondilitis anquilosante no existe en los libros de medicina antiguos. Los médicos antiguos clasificaban la espondilitis anquilosante como "síndrome bi", "lumbalgia", "bi ósea" y otros síntomas basados en la escasa flexión y extensión de las extremidades, el dolor y la rigidez en la zona lumbar del paciente. El profesor Jiao Shude, experto médico de renombre moderno, se refirió a esta enfermedad como "Dajian" y propuso que la etiología y la patogénesis de esta enfermedad se deben a la combinación de patógenos internos y externos. La causa interna es la deficiencia del meridiano yang del riñón, y la causa externa es la invasión de la humedad del viento frío, que en última instancia conduce a la entrada de patógenos externos y al daño de músculos y huesos. Ma et al. creían que la AS está causada principalmente por enfermedades en el meridiano de riñón, donde el riñón almacena esencia y el hueso principal genera médula. La deficiencia de yin y yang qi en el riñón no puede calentar los tendones y meridianos, dando lugar a espinas dorsales fuertes y débiles. Esto demuestra que el ascenso y descenso de la esencia del riñón está estrechamente relacionado con la fuerza y el crecimiento de los huesos. En la medicina moderna, se cree generalmente que en las primeras etapas, esta enfermedad está causada principalmente por factores patógenos como el viento, el frío y la humedad. Con el tiempo, la flema y la estasis sanguínea se acumulan, bloqueando el meridiano Du. En las etapas posteriores, la deficiencia hepática y renal, así como la deficiencia del meridiano Du, son las causas principales, que pueden resumirse como "factores patógenos tempranos, estasis sanguínea media y deficiencia tardía". La medicina tradicional china es un tesoro de la civilización china con una larga historia de herencia. Existen innumerables publicaciones médicas y libros antiguos. Con el desarrollo de la tecnología de la información, las bases de datos en línea nos han proporcionado comodidad para investigar y excavar libros antiguos. Especialmente las recetas de los libros antiguos son la encarnación de la diferenciación y el tratamiento de los antiguos médicos, y el resumen del diagnóstico y la experiencia del tratamiento. A través del análisis de las hierbas chinas en los libros antiguos, no sólo se pueden descubrir las reglas de prescripción y medicación de la medicina tradicional china para tratar una determinada enfermedad, sino que también se puede inferir la etiología y la patogénesis de la enfermedad a través de los cuatro qi y los cinco wei, el tropismo de los meridianos y la eficacia de la medicina tradicional china. La primera parte de este artículo resume, organiza y analiza principalmente las prescripciones para el tratamiento de la EA en los libros de medicina antigua mediante la combinación de bases de datos en red y tecnología informática moderna. Tras clasificar 179 recetas antiguas y analizar 205 medicinas tradicionales chinas, se descubrió que los médicos de la antigüedad tenían una idea de la etiología y la patogénesis de la espondilitis anquilosante similar a la de los médicos modernos. Creían que la EA estaba causada principalmente por la combinación de patógenos internos y externos debido a la deficiencia de la raíz y el exceso del cuerpo. En cuanto al tratamiento y la medicación, utilizaban principalmente fármacos tonificantes de las deficiencias, fármacos activadores de la sangre y eliminadores de la estasis, fármacos que despejan el calor, fármacos que resuelven el exterior y fármacos que disipan el viento y la humedad, como Eucommia ulmoides para fortalecer el hígado y los riñones, los músculos y los huesos, Achyranthes bidentata y Angelica sinensis para promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea, despejar la estasis sanguínea y los meridianos, Duhuo, cortavientos y disipar el viento y la humedad. Los cuatro qi y los cinco sabores de la medicina tradicional china consisten principalmente en sabores picantes, dulces y amargos, mientras que las principales propiedades medicinales son el calor, la calma y el frío. Xin puede dispersar y trabajar eficazmente, calentar y disipar el frío y el viento, Xin Wen puede disipar el frío superficial y disipar la humedad, permitiendo que el viento, el frío y la humedad se disipen desde la superficie; Ganping se centra en complementar y fortalecer los cimientos; Frío amargo puede despejar el calor, expulsar el fuego y secar la humedad. El tropismo meridiano se concentra en los meridianos de hígado, riñón, bazo y estómago. El AS invade principalmente las articulaciones y la columna vertebral de las extremidades, el hígado controla los tendones, los riñones controlan los huesos, y el bazo y el estómago son la base del desarrollo postnatal. Si el bazo y el estómago funcionan con normalidad y la esencia hepática y renal y la sangre son suficientes, la función articular de las extremidades es normal.

El análisis de conglomerados es un método de clasificación exploratorio que estudia la medicina tradicional china mediante un enfoque objetivo y científico. El autor realizó un análisis sistemático de agrupación de medicamentos chinos tradicionales con una frecuencia de uso ≥ 1%, y los agrupó en 7 categorías. Entre ellas, los fármacos tonificantes del riñón y fortalecedores de los huesos representan la mayoría. Como AS es causada principalmente por la deficiencia de hígado y riñón y daños en el meridiano Du, deficiencia de medicamentos tonificantes se utilizan a menudo para fortalecer el cuerpo y consolidar la base. En segundo lugar, hay fármacos para promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea, así como fármacos para eliminar el calor. El estancamiento prolongado puede conducir a la estasis sanguínea y bloquear el meridiano Du, por lo que la promoción de la circulación sanguínea y la eliminación de la estasis sanguínea atraviesan todo el proceso. Cuando la estasis sanguínea persiste y se convierte en calor, se utilizan fármacos para eliminar el calor y aliviar el estancamiento. Además, los fármacos de limpieza superficial y los de eliminación de la humedad del viento también desempeñan un papel importante en el tratamiento de la EA. "El viento es la fuerza de todas las enfermedades", y la invasión de patógenos externos de humedad fría y viento en la espondilitis anquilosante suele estar relacionada con patógenos del viento. Por lo tanto, la superficie de limpieza y disipar el frío, el viento disipar la humedad, etc. La clase I incluye Windproof, Duhuo, Chuanxiong, Asarum, Gentiana, Cinnamomum cassia, Angelica sinensis y Paeonia lactiflora. Windproof, Asarum, Gentiana y Duhuo pueden disipar el viento, aliviar los síntomas externos y aliviar la humedad y el dolor. Los estudios farmacológicos modernos han demostrado que Windproof y Asarum tienen efectos antipiréticos, antiinflamatorios y analgésicos; la Clase II incluye Poria cocos, Ginseng, Rehmannia glutinosa, Eucommia ulmoides, Achyranthes bidentata y Panax notoginseng, utilizados principalmente como medicamentos tonificantes del riñón y fortalecedores de los huesos, medicamentos de relleno de la médula magra. Entre ellos, Rehmannia glutinosa, Eucommia ulmoides, y Panax notoginseng también tienen el efecto de prevenir y retrasar la osteoporosis, y tienen ciertos efectos terapéuticos en la última etapa de la EA complicada con osteoporosis; Clase III: Dioscorea opposita, Salvia miltiorrhiza, Astragalus membranaceus. La Salvia miltiorrhiza favorece la circulación sanguínea, elimina la estasis sanguínea y despeja los meridianos, mientras que el Astragalus membranaceus repone el qi y genera sangre. El qi es el líder de la sangre, y cuando el qi fluye, fluye la sangre; Clase IV: Regaliz, Atractylodes macrocephala, Jengibre seco y Aconitum. El regaliz puede aliviar el dolor y aliviar el dolor, mientras que el jengibre seco y el Aconitum pueden calentar el cuerpo y disipar el frío, calentar el yang del riñón y ahuyentar los malos espíritus; Clase V: Rehmannia glutinosa, que puede eliminar el calor y producir saliva. Los estudios farmacológicos modernos han demostrado que tiene la función de mejorar la inmunidad humoral y celular; Categoría VI: Jengibre, Qianghuo, Qianghuo alivia la frialdad superficial, alivia el dolor del viento y la humedad, y también tiene efectos antiinflamatorios y analgésicos; Clase VII: Psoraleae, hinojo y Cistanche deserticola. Psoraleae calienta los riñones y ayuda con el yang, mientras que Cistanche deserticola nutre el yang del riñón, beneficia la esencia y la sangre, y calienta y nutre la esencia innata.

Además, según el método de reglas de asociación, se seleccionaron y analizaron 35 combinaciones de fármacos de uso común. Los resultados mostraron que estas combinaciones estaban compuestas principalmente por fármacos tonificantes para las deficiencias, fármacos que favorecen la circulación sanguínea y eliminan la estasis sanguínea, fármacos que resuelven los problemas exteriores y fármacos que disipan el viento y la humedad, como Duhuo Fangfeng (fármacos que disipan el viento y la humedad y resuelven los problemas exteriores), Danggui Cinnamon (fármacos tonificantes para las deficiencias que calientan los problemas interiores), Du Zhong Achyranthes (fármacos tonificantes para las deficiencias que favorecen la circulación sanguínea y eliminan la estasis sanguínea), etc., que pueden compararse con las medicinas tradicionales chinas de alta frecuencia clasificadas en los primeros puestos, lo que confirma la fiabilidad de sus datos. En el análisis factorial de la medicina tradicional china, se extrajeron 9 factores comunes, entre ellos CF1: Eucommia ulmoides, Achyranthes Achyranthes, Poria cocos, Radix Bupleuri y Gentiana macrophylla (medicina tonificante de la deficiencia, medicina que promueve la circulación sanguínea y elimina la estasis sanguínea, medicina que elimina la diuresis y la humedad, medicina que disipa el viento y la humedad); CF2: A prueba de viento y Duhuo (medicina contra la superficie, medicina contra el viento y la humedad); CF3: Fructus Psorale, Hinojo, Cistanche deserticola (hierba tónica y calentadora); CF4: Angelica sinensis, Rehmannia glutinosa, Ginseng (un tónico para la deficiencia); CF5: Fuzi, Atractylodes macrocephala (hierbas calentadoras y tonificantes); CF6: Polygonum multiflorum, Astragalus membranaceus, Danshen (hierba medicinal que favorece la diuresis y la humedad, repone la deficiencia y favorece la circulación sanguínea y elimina la estasis sanguínea); CF7: Jengibre, Qianghuo (medicina antisuperficial); CF8: Rehmannia glutinosa (medicina para eliminar el calor); CF9: Jengibre seco (hierba calentadora). Los resultados del análisis factorial y del análisis de reglas de asociación son aproximadamente los mismos, lo que verifica la fiabilidad de los datos.

En la primera parte se analizaron las reglas de prescripción y medicación de los antiguos médicos en el tratamiento de la EA mediante técnicas de minería de datos. La medicina tradicional china es una medicina empírica, y los médicos diagnostican y tratan basándose en la diferenciación de síndromes. A través de la experiencia acumulada en diagnóstico y tratamiento, la medicina tradicional china se combina y aplica, comprendiendo gradualmente los cuatro qi y los cinco sabores, el tropismo de los meridianos y la eficacia de la medicina tradicional china. Con el desarrollo de la medicina moderna y la investigación en profundidad de la farmacología de la medicina tradicional china, la investigación farmacológica y el análisis de la medicina tradicional china pueden llevarse a cabo mediante la ciencia y la tecnología modernas. La segunda parte de este artículo selecciona la hierba Duhuo Fangfeng más utilizada en los libros antiguos para el tratamiento de la EA, y aplica múltiples bases de datos en red para llevar a cabo un análisis farmacológico en red, profundizando en el mecanismo molecular de Duhuo Fangfeng en el tratamiento de la EA. Duhuo, como medicina comúnmente utilizada para disipar el viento y la humedad, tiene una amplia gama de aplicaciones clínicas. Hongjing dijo: "Un tallo erguido, no mecido por el viento, por eso se llama Duhuo". "Bielu" dice: "Duhuo se utiliza para tratar diversos vientos, y no hay gota nueva de larga duración en un centenar de articulaciones. Es un medicamento de uso común para aliviar los síntomas externos, con las funciones de disipar el frío externo, disipar el viento, eliminar la humedad y aliviar el dolor. La "Explicación Medicinal de Changsha" afirma: "Promueve los meridianos, elimina la humedad y la lujuria, desbloquea las articulaciones, alivia el dolor, relaja los tendones y los meridianos, estira y tuerce rápidamente, activa los miembros y las articulaciones, causa parálisis, reduce la sudoración y la sudoración del casco, corta las fugas y el colapso." El "Clásico de Materia Médica" afirma: "La causa principal es el mareo y el dolor, el viento maligno, el viento maligno, la ceguera y la ceguera, que se extienden por todo el cuerpo, el dolor y el entumecimiento de las articulaciones óseas y la inquietud. La combinación de Duhuo y Fangfeng, Duhuo tiene una fragancia acre que puede disipar el viento, superar la humedad, desbloquear los meridianos, y aliviar el reumatismo y el dolor; a prueba de viento, el crecimiento del cabello y la evacuación, disipando el viento y la humedad, la apertura de los poros, y la promoción de la circulación sanguínea. El "Comentario sobre el Clásico de los Ritos" afirma: "Duhuo dispersa la humedad para transformar el viento, y cuando se combina con cortavientos, dispersa el viento; cuando cortavientos y disipa la humedad, dispersa el viento, y cuando se combina con Duhuo, ayuda a eliminar la humedad". Las dos medicinas se complementan y se complementan.

Este estudio encontró a través del análisis de la base de datos TCMSP que los ingredientes activos wogonin y beta sitosterol en la medicina Duhuo Fangfeng interactúan con múltiples objetivos con alta correlación, lo que indica que pueden ser componentes clave en el tratamiento de la EA con Duhuo Fangfeng y desempeñar un papel importante en la acción farmacológica. La investigación ha demostrado que la administración de baicaleína puede inhibir significativamente el aumento de la respuesta inflamatoria. Previene la apoptosis celular mediante el aumento de la distribución de proteínas como la caspasa-9 y la caspasa-3, y tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos. El β - sitosterol tiene efectos inmunomoduladores y antioxidantes, reduce la síntesis de NO, inhibe la actividad de IL-6, suprime la agregación y liberación del factor de necrosis tumoral, y tiene varios efectos fisiológicos como antiinflamatorio y antioxidante. La medicina Duhuo Fangfeng tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes sobre la baicaleína y el β - sitosterol, inhibe la apoptosis celular y mejora la inmunidad del organismo. Es probable que sea un componente clave en el tratamiento de la aterosclerosis. Cada principio activo de un medicamento actúa sobre múltiples dianas. Para dilucidar mejor la relación entre sus genes diana, se llevó a cabo un análisis de red entre los genes diana y las dianas de la enfermedad, y se seleccionaron 17 dianas principales, entre las que se incluyen principalmente la IL6, el TNF, PTGS2, CXCL8, etc. Algunos estudios han demostrado que la IL-6 puede estimular la agregación de células inflamatorias y acelerar la síntesis de mediadores inflamatorios; el factor TNF tiene diversas actividades biológicas. Como importante factor inflamatorio, puede inducir la expresión de IL-6, desencadenar reacciones inflamatorias en cascada, catalizar y amplificar reacciones inflamatorias y efectos tóxicos. Al mismo tiempo, actúa directamente sobre las células endoteliales vasculares, modifica la permeabilidad celular y provoca daños celulares; el PTGS puede participar en la respuesta inflamatoria y es una diana importante de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. El tratamiento de la EA con este tipo de fármacos reduce principalmente la producción de PG mediante la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, inhibiendo así la secreción de factores inflamatorios y desempeñando funciones antiinflamatorias y analgésicas; el CXCL8 es un factor proinflamatorio que acelera la expresión inflamatoria de los condrocitos en las articulaciones de las extremidades, lo que conduce a la apoptosis celular y agrava la progresión de la aterosclerosis. Según el análisis de la investigación anterior, IL6, TNF, PTGS2 y CXCL8 pueden ser dianas clave para el tratamiento de la EA con Duhuo Fangfeng. Mientras tanto, estas dianas clave se enriquecen principalmente en la vía de señalización del TNF, la vía de señalización del VEGF, la vía de señalización del receptor tipo TOLL, la vía de señalización del NF kB y la vía de señalización del HIF-1, y participan principalmente en la respuesta inflamatoria, la respuesta celular al lipopolisacárido, la regulación positiva de la biosíntesis del óxido nítrico, la regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF kB y los procesos de angiogénesis. Estudios relacionados han demostrado que en la fase tardía de la aterosclerosis se producen reacciones bioquímicas en el organismo, y los compuestos glicosilados producidos pueden activar el NF kB uniéndose a sus receptores, provocando así múltiples expresiones génicas y una serie de reacciones inflamatorias, dañando las proteínas de las células óseas y dificultando la reparación ósea. La vía de señalización HIF-1 es una vía importante en la reacción de acoplamiento osteogénico vascular, que regula la expresión de múltiples genes óseos y angiogénicos en el organismo, promueve la angiogénesis y favorece sinérgicamente la regeneración ósea. La vía de señalización del TNF y la vía de señalización del receptor similar a TOLL se han descrito ampliamente en la literatura, y están estrechamente relacionadas con la respuesta inflamatoria, la respuesta inmunitaria y la diferenciación y activación de los osteoclastos. Por lo tanto, a través del análisis de farmacología de red, se puede ver que los componentes tales como baicaleína y β - sitosterol en Duhuo Fangfeng pueden actuar sobre la vía de señalización del TNF, la vía de señalización de NF kB, y la vía de señalización de HIF-1 a través de objetivos como IL6, TNF, PTGS2, CXCL8, formando una característica terapéutica multicomponente, multiobjetivo y multicanal, ejerciendo así un efecto terapéutico sobre la EA.

En resumen, mediante la aplicación de la tecnología de minería de datos y la tecnología de farmacología en red, se resumieron y analizaron las reglas de prescripción y medicación de los médicos antiguos para el tratamiento de la EA. Además, se estudió y analizó el mecanismo molecular de los fármacos de alta frecuencia en el tratamiento de la EA con Duhuo Fangfeng, verificando intuitivamente las características del tratamiento multicomponente, multiobjetivo y multicanal de la EA con Duhuo Fangfeng. Esto también revela indirectamente la singularidad de la medicina tradicional china en el tratamiento de enfermedades. Sin embargo, también hay muchas deficiencias en la investigación, y los datos tienen ciertas limitaciones. Aunque el objetivo principal de Duhuo Fangfeng en el tratamiento de la espondilitis anquilosante se ha predicho preliminarmente a través de la tecnología de farmacología de red, proporcionando nuevas ideas de investigación para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, también es necesaria una mayor verificación para proporcionar un valor de referencia para el tratamiento clínico.