Den beskyttende effekt af allantoin i yams på cyclophosphamid-induceret for tidlig ovariesvigt
Præmatur ovariesvigt (POF) er en almindelig sygdom i det gynækologiske endokrine system. I de senere år er forekomsten af POF hos kvinder i den fødedygtige alder steget, og faldet i æggestokkens funktion har alvorligt påvirket patienternes livskvalitet og øget risikoen for hjerte-kar-sygdomme, osteoporose, metaboliske lidelser og andre relaterede sygdomme markant. Hos patienter med kræft og systemisk lupus erythematosus er den kliniske anvendelse af POF og cyclophosphamid (CP) tæt forbundet. CP kan forstyrre æggestokkenes funktion gennem oxidativ stress, hormonudskillelse og inflammation. At finde en sikker og effektiv beskytter af æggestokkenes funktion er nøglen til efterfølgende klinisk lægemiddeludvikling.
Yam, som er et af de traditionelle kinesiske lægemidler med samme oprindelse som medicin og fødevarer, indeholder rige aktive ingredienser som steroide saponiner, polysaccharider, allantoin, flavonoider og fenoliske glykosider. Mangfoldigheden i den kemiske sammensætning giver den forskellige farmakologiske virkninger, såsom antioxidant, antiinflammatorisk, immunregulering, urinsyresænkning, antitumor og terapeutiske virkninger på nyresygdomme. Forskning har vist, at udvikling og anvendelse af kinesiske lægemidler og naturprodukter, der har samme oprindelse som fødevarer og medicin, har stor betydning for beskyttelsen af æggestokkene. Allantoin (ALL) er den vigtigste aktive ingrediens i yams, som har funktioner som antistress, antiinflammatorisk, regulering af tarmens mikrobiota og fremme af cellevækst. I tidligere undersøgelser fandt forskerholdet, at yams og ALL har østrogenlignende virkninger gennem ekspression af østrogenreceptor alfa og G-proteinkoblede østrogenreceptorer i livmodervæv. Naturlige planteøstrogener har en positiv effekt på udviklingen af follikler i æggestokkene hos rotter. Derfor brugte denne undersøgelse en CP-induceret rotte-model med for tidlig ovariesvigt til at undersøge, hvordan ALL forbedrer hormonniveauer, follikeludvikling og modningsniveauer hos POF-rotter, og undersøgte dens mekanisme til at forbedre POF ud fra perspektivet om oxidativ stress, hvilket giver reference til udvikling og anvendelse af yam og dets aktive ingrediens ALL til beskyttelse af kvindelig reproduktion.

 

Cyklofosfamid (CP) er et kemoterapeutisk lægemiddel, der i vid udstrækning anvendes til behandling af ondartede tumorer og autoimmune sygdomme, men dets toksiske bivirkninger er stærke og kan forårsage permanent skade på æggestokkene. I de sidste par årtier er beskyttelsen af forplantningsevnen og genoprettelsen af æggestokkenes funktion blevet meget vigtig i kræftbehandlingen, da dette behandlingsregime kan forbedre livskvaliteten for kvindelige kræftpatienter. Derudover kan CP også påvirke større organer som hjerte og nyrer ved at aktivere oxidative stressmarkører og overforbrug af antioxidante forsvarsmekanismer. Derfor er et af fokuspunkterne i denne undersøgelse at forbedre CP's skader på organer ved at regulere oxidativ stress.

CP's toksicitet er relateret til produktionen af en af dets metabolitter, acrolein. Efter CP-behandling udviser kræftpatienter et betydeligt fald i glutathion (GSH), hvilket kan være et resultat af bindingen af acrolein. GSH er et tripeptid og en vigtig antioxidant og opsamler af frie radikaler i kroppen. Samtidig ændrer CP også aktiviteten af andre endogene antioxidanter i sundt ovarievæv, såsom SOD, hvilket fremmer intracellulær skade på frie radikaler i ovarieceller. I denne undersøgelse beskyttede ALL rotternes æggestokke betydeligt mod oxidativ stress forårsaget af CP. ALL er en metabolit, der produceres ved nedbrydning af puriner, og som findes i kroppen hos dyr og planter. Det kan fremme hudcellevækst og sårheling, stimulere fibroblastvækst og har østrogenlignende effekter. Derfor fokuserer denne undersøgelse, samtidig med at den udforsker dets beskyttende virkninger mod organskader, også på dets antioxidante virkninger og virkningsveje. I denne undersøgelse viste det sig, at 70 mg/kg og 140 mg/kg allantoin opretholdt GSH Px- og SOD-aktiviteten i æggestokkene og hæmmede MDA betydeligt, hvilket beskyttede rotternes æggestokke mod CP-induceret oxidativ stress, der forårsagede skader på æggestokkene.

Den nukleare transkriptionsfaktor Nrf2 tilhører CNC leucine zipper transkriptionsaktivatorfamilien, som beskytter proteinkodende gener ved at inducere antioxidantaktivitet og regulere oxidative deoxygeneringsreaktioner i det intracellulære miljø. Nrf2 aktiverer downstream-antioxidantproteiner og -enzymer ved at binde sig til antioxidantresponselementer (ARE) og beskytter mod oxidativ stress. I denne undersøgelse fandt vi et fald i Nrf2-ekspressionen og en stigning i oxidativ stress i POF-rotternes æggestokke; ALL regulerer Nrf2-niveauet ved en bestemt dosis. Forskning har vist, at udtrykket af downstream-målgener (HO-1, NQO1 osv.) er i overensstemmelse med Nrf2-nuklear translokation, hvilket ikke kun bekræfter inddragelsen af Kelch like as social protein 1 (Keap1) - Nrf2 ARE-vejen, men også antyder, at HO-1 og NQO1 spiller en kritisk rolle i opretholdelsen af redoxhomeostase. HO-1 er en undertype af heme oxygenase, som let stimuleres og induceres, og som spiller en indirekte antioxidantrolle. NQO1 kan fjerne superoxidanionradikaler og afhjælpe den overdrevne ophobning af reaktive iltarter (ROS), der opreguleres af oxidativ stress. I vores undersøgelse viste POF-rotte-modellen ikke signifikant ekspression af NQO1 i æggestokkene. Men efter kontinuerlig administration i 14 dage øgede det positive lægemiddel EV og ALL ekspressionsniveauet af NQO1 signifikant ved en dosis på 70 mg/kg, hvilket tyder på, at de også kan spille en positiv rolle i ovarieskade-stress. Dette resultat kan være relateret til stabiliteten, de to aktive steder og den ikke-enzymatiske aktivitet af NQO1. Det er muligt, at CP-stimulering ikke aktiverede NQO1, mens ALL kan binde sig til det aktive sted ved en bestemt dosis. Derfor er der behov for yderligere forskning og udforskning. POF-rotte-modellen reducerede signifikant udtrykket af HO-1 i æggestokkene, mens det positive lægemiddel EV og ALL viste en signifikant forbedring af HO-1-ekspressionen ved en dosis på 140 mg/kg. HO-1 er et stressresponsivt protein, der katalyserer nedbrydningen og omdannelsen af hæmproteiner til bilirubin. Produkterne fra dets nedbrydningsmetabolisme har antioxidante, antiapoptotiske og immunmodulerende virkninger. Derfor kan HO-1 spille en beskyttende rolle under stress, hvilket tyder på, at ALL kan forbedre skader på æggestokkene hos POF-rotter ved at regulere HO-1 til at udøve antioxidante stresseffekter. Der er behov for yderligere forskning for at undersøge virkningen af oxidativ stress på NQO1-vejen i denne undersøgelse.

ALL øgede udtrykket af HO-1 og Nrf2 i POF-rotters æggestokkevæv, mindskede oxidativ stress, regulerede hormonniveauerne og forbedrede æggestokkedysfunktionen hos POF-rotter. Denne undersøgelse giver en reference til udvikling og anvendelse af yam og dets aktive ingrediens ALL.