Liuwei Dihuang Hapının osteoporoz tedavisindeki etki mekanizmasının ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknolojisine dayalı analizi
Osteoporoz (OP), düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro yapısında hasar ile karakterize sistemik bir kemik hastalığıdır. Çin'de nüfusun yaşlanmasıyla birlikte osteoporoz ve kırıkların görülme sıklığı da artmaktadır. Epidemiyolojik veriler şu anda dünya çapında 200 milyondan fazla OP hastası olduğunu göstermektedir. Çin'de ise yaklaşık 112 milyon kişi bu hastalıktan etkilenmekte olup, ağırlıklı olarak 40 yaş üstü nüfusta yoğunlaşmaktadır. Osteoporoz ciddi bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Şu anda, modern tıptaki ana tedavi yöntemleri kalsiyum takviyesi ve D vitamini takviyesidir. Buna dayanarak, anti OP tedavisi iki açıdan gerçekleştirilir: kemik rezorpsiyonu ve kemik oluşumu, inhibisyon ve promosyon yoluyla. Terapötik etki önemli olmasına rağmen, toksik yan etkiler ve ilaç tedavisinin zayıf uzun vadeli uyumu etkili bir şekilde ele alınmamıştır. Geleneksel Çin tıbbı, osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde daha büyük avantajlara sahiptir. Hem geleneksel Çin tıbbı formüllerinin hem de tek ilaçların çok hedefli ve çok sistemli düzenleyici etkileri vardır, ancak spesifik moleküler mekanizmalar hala belirsizdir.
OP, geleneksel Çin tıbbında "kemik zayıflığı", "kemik tıkanıklığı", "sırt ve bel ağrısı" kategorilerine aittir ve oluşumu böbrek yetmezliği ile yakından ilişkilidir. "Su Wen: İktidarsızlık Üzerine" adlı kitapta: "Böbrek qi'si sıcaksa, bel ve omurga kaldırılamaz, kemikler solar ve ilik azalır, bu da kemik iktidarsızlığına neden olur. "Ling Shu - Jing Mai" kayıtları: "Ayaklarda Yin Qi eksikliği varsa, kemikler kuruyacaktır. Song Hanedanlığı döneminde Qian Yi, "Okul Öncesi Tıp Teşhisi için Doğrudan Formül" adlı kitabında, yang içinde yin aramanın yanı sıra yin besleyici ve böbrek tonlayıcı etkileri olan ve yaygın olarak dolaşımda olan Liu Wei Di Huang Wan'ı kaydetmiştir. Liuwei Dihuang Wan, OP tedavisi için önerilen bir ilaç olarak OP üzerinde iyi bir terapötik etkiye sahiptir. Lu ve arkadaşları biyoinformatik analiz yoluyla Liuwei Dihuang Hapının XRN1 geni ve ZNF ailesi geninin ifadesini aşağı düzenleyerek östrojen salgılanmasını teşvik edebileceğini, MAP3K10 geninin ifadesini yukarı düzenleyebileceğini ve bağışıklık tepkisini dengelemek ve kemik dokusu oluşumunu teşvik etmek için XPO1 geni ve NUP54 geninin ifadesini aşağı düzenleyebileceğini bulmuştur; Wu ve ark. Liuwei Dihuang Wan'ın kemik yoğunluğunu ve periferik serum osteokalsinini artırabildiğini ve böylece OP hastalarında kemik kütlesini artırabildiğini bulmuştur; Yu ve arkadaşlarının araştırması, Liuwei Dihuang Hap'ın OP hastalarının klinik etkinliğini ve etkililiğini geleneksel kalsiyum takviyesi temelinde önemli ölçüde artırdığını göstermektedir. Liuwei Dihuang Hapının OP üzerindeki terapötik etkisi klinik uygulamada doğrulanmıştır, bu nedenle spesifik etki mekanizmasının incelenmesi büyük pratik öneme sahiptir. Ağ farmakolojisi, geleneksel Çin tıbbı ve bileşik formüllerin çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu sinerjik etkilerinin mekanizmasını ortaya çıkarabilir. Bu nedenle, bu makale Liuwei Dihuang Wan'da yer alan kimyasal bileşenleri, hedef proteinleri, hedefleri, sinyal yollarını ve biyolojik süreçleri analiz etmek, hastalıklar için ilaç tedavisi mekanizmasını keşfetmek ve OP'nin daha ileri tedavisi için yeni araştırma fikirleri ve veri referansları sağlamak için ağ farmakolojisi yöntemlerini kullanmaktadır.

Bu çalışma, Liuwei Dihuang Wan'da terapötik etkiler gösteren ana aktif bileşenlerin kuersetin, stigmasterol, kaempferol, diosgenin, β - sitosterol vb. içerdiğini ortaya koymuştur. Bunlar arasında kuersetin, sitosterol ve kaempferol kemik metabolizması süreçlerinde önemli bir rol oynamaktadır. Gu ve arkadaşları, kuersetinin osteoblast hücre hattı MC3T3-E1'in olgunlaşma öncesi yaşlanmasını etkili bir şekilde inhibe edebildiğini ve bu yolla hadım edilmiş osteoporotik fare modellerinde östrojen benzeri etkiler göstererek kemik kaybını etkili bir şekilde azaltabildiğini doğrulamıştır. Bir çalışma, kaempferolün östrojen reseptör aktivitesini aktive edebildiğini, osteoblast hücre hattı MG-63'ün çoğalma ve farklılaşma yeteneğini artırabildiğini ve osteoblast mineralizasyonunu teşvik edebildiğini bulmuştur. Diosgenin ile tedavi edilen osteoblastlar, hücrelerdeki osteoprotegerin/nükleer faktör kappa B reseptör aktivatör ligand sistemi oranını önemli ölçüde artırabilir, böylece kemik rezorpsiyonunu azaltır ve osteoklast oluşumunu inhibe eder. Zeng ve arkadaşları, β - sitosterolün osteoprotegerin/osteoklast farklılaşma faktörü (OPG/ODF) oranını artırarak ve yumurtalık granüloza hücrelerinin estradiole farklılaşmasını uyararak osteogenezi teşvik ettiğini ve geliştirdiğini bulmuştur. Özet olarak, Liuwei Dihuang Wan'daki bazı potansiyel moleküler aktif bileşenler, osteoklast oluşumunu inhibe ederek, kemik kaybını azaltarak ve osteogenezi teşvik ederek osteoporoz üzerinde potansiyel terapötik etkilere sahiptir.
GO yolu zenginleştirme analizi, Liuwei Dihuang Wan'ın hastalıklar üzerindeki etkisinin esas olarak oksidatif stres yanıtı, lipopolisakkarit yanıtı, hücre göçünün aktif düzenlenmesi, reaktif oksijen türleri yanıtı vb. gibi çeşitli biyolojik süreçleri içerdiğini göstermiştir. Çoklu biyolojik süreçler AKT1, IL6, TP53, VEGFA, TNF, vb. gibi nükleer ve kardiyak hedefleri içerir. Bunlar arasında AKT1, aşağı akış efektör proteinleri mTORC1/S6K1'i aktive ederek osteoblastların (OB) farklılaşmasını ve osteoklastların (OC) büyümesini kontrol edebilir. Çalışmalar, AKT1 geni nakavt edilmiş farelerin kemikleşmede gecikme sergilediğini, kemik büyümesini ve gelişimini ciddi şekilde bozduğunu doğrulamıştır. Son çalışmalar, osteoporozun ortaya çıkması ve gelişmesinin, enflamatuar reaksiyonlara yol açan bağışıklık sistemi işlev bozukluğu ile doğrudan ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. İnflamatuar yanıtta kilit rol oynayan IL6 ve TNF gibi inflamatuar sitokinler, osteoklastlar tarafından kemik rezorpsiyonunu artırarak veya osteoblastlar tarafından kemik oluşumunu azaltarak kemik döngüsü dengesini bozar ve osteoporozun oluşumuna ve gelişimine katılır. VEGFA endotel hücre proliferasyonunu ve neovaskülarizasyonu teşvik edebilir, kemik oluşumunu ve yeniden şekillenme süreçlerini hızlandırabilir, kemik iliği mezenkimal kök hücrelerini doğrudan teşvik edebilir ve kemik iliğinin (OB) osteojenik aktivitesini artırabilir, kemik oluşumunu teşvik etmek ve kemik yoğunluğunu artırmak için OC osteolitik aktivitesini azaltabilir, osteoporozun oluşumunda ve gelişiminde önemli bir rol oynar.
KEGG tarafından analiz edilen yolaklar temel olarak TNF sinyal yolağı, MAPK yolağı, HIF-1 sinyal yolağı, PI3K/Akt yolağı, Toll benzeri reseptör sinyal yolağı vb. içerir ve Liuwei Dihuang Hapının kimyasal bileşenlerinin OP tedavisi hedefine ulaşmak için belirli yolaklara müdahale edebileceğini gösterir. Tümör nekroz faktörü sinyal yolunun (TNF) aracılık ettiği kronik inflamasyonla ilişkili kemik yeniden şekillenme süreci, osteoporoz tedavisi için önemli bir yoldur. Çalışmalar TNF - α'nın postmenopozal osteoporoz oluşumuna yol açabileceğini ve etki mekanizmasının RANKL tarafından indüklenen osteoklast oluşumunu teşvik etmek olduğunu bulmuştur. Çekirdek genler TNF ve IL-6, TNF ve RANK/RANKL/OPG sinyal yolaklarını ileterek kemik rezorpsiyonu ve kemik yeniden şekillenmesi arasındaki dengeyi düzenler. MAPK yolağı, OC'nin farklılaşmasını düzenleyerek OP'nin ilerlemesini etkileyebilir. MAPK'nın aktivasyondan sonra OC öncü hücrelerinin olgun OC'ye farklılaşmasına doğrudan katıldığını ve otofaji yoluyla OC'nin farklılaşmasına katıldığını doğrulayan araştırmalar vardır. OP'nin ana nedeni, önemli bir terapötik hedef olan osteoklastların aşırı aktivasyonudur. PI3K/Akt yolağı osteojenik ve osteoklast yolaklarıyla yakından ilişkilidir ve kemik kütlesi ile kemik döngüsü dengesini korumak için osteoblastların ve osteoklastların hayatta kalma ve farklılaşma süreçlerini düzenler. PI3K/Akt sinyal yolunun aktivasyonu, alkalin fosfataz (ALP) ve BMP-2 gibi osteojenik farklılaşma belirteçlerinin ekspresyonunu teşvik edebilir ve osteoblastların çoğalmasını ve farklılaşmasını destekleyebilir. PI3K/Akt sinyal yolunun varlığı osteoklastların hayatta kalmasında çok önemli bir rol oynar. Toll benzeri reseptörler bir tür spesifik olmayan immün reseptördür ve Toll benzeri sinyal yolu kemik metabolizmasında önemli bir rol oynar. Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) sinyal yolu ERK, p38, JNK ve NF - κ B yollarını aktive ederek diğer osteojenik yollarla etkileşime girebilir ve osteoblast farklılaşmasını, çoğalmasını, mineralizasyonunu ve apoptozunu etkileyebilir. Kemik rezorpsiyonu ve kemik remodelingi arasındaki dinamik denge, osteoporozun oluşumu ve tedavisi için çok önemli olan osteoblast osteoklast eşleşmesi temelinde oluşur. Hipoksi indüklenebilir faktör-1 sinyal yolu (HIF-1), osteoblast ve osteoklastların çoğalması, farklılaşması ve apoptozu ile yakından ilişkilidir. HIF-1'in osteoklastları aktive etme işlevi vardır ve osteoporozlu hastalarda östrojen eksikliği, HIF-1'in osteoklastlar üzerindeki inhibitör etkisini azaltarak osteoporoz gelişimini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, Liuwei Dihuang Hapının OP tedavisinde TNF sinyal yolu, MAPK sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolu, PI3K/Akt yolu ve Toll benzeri reseptör sinyal yolu gibi sinyal yolları aracılığıyla AKT1, IL6, TP53, VEGFA ve TNF gibi temel hedefleri düzenlediği tahmin edilmektedir. Liuwei Dihuang Wan'ın potansiyel aktif bileşenleri ile kilit hedefler arasında moleküler yerleştirme yapılmış ve kuersetin, stigmasterol ve kaempferol gibi bileşiklerin TP53, AKT1 ve IL6 gibi ilgili hedeflerle -5.0 kcal/mol'den daha düşük bağlanma enerjilerine sahip olduğu bulunmuştur. Bu, Liuwei Dihuang Wan'daki potansiyel aktif bileşenlerin temel hedeflerle iyi bağlanma aktivitesine sahip olduğunu ve OP tedavisi için potansiyel aktif bileşenler olabileceğini göstermektedir. Liuwei Dihuang Pill'in OP tedavisi için potansiyel aktif bileşenlerinin ve temel hedeflerinin ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme yöntemleriyle tahmin edilmesi belirli bir bilimsel temele ve teorik desteğe sahiptir.
Bu makale, ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme doğrulaması yoluyla Liuwei Dihuang Hapının kemik metabolizmasını, enflamatuar yanıtı, hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenleyerek osteoporozu önleyebileceğini ve tedavi edebileceğini ve çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu etkilerin özelliklerine sahip olduğunu göstermektedir. Aynı zamanda, osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde geleneksel Çin tıbbının spesifik etki mekanizması hakkında çok boyutlu bir bakış açısı sağlamak, geleneksel Çin tıbbının mirası, yeniliği ve gelişiminin yanı sıra sonraki deneysel araştırmaların derinleştirilmesi ve klinik düşüncenin genişletilmesi için daha elverişlidir. Ayrıca gelecekteki ilaç araştırma ve geliştirmeleri için temel teorik destek sağlar. Bununla birlikte, bu çalışmanın esas olarak veri tabanı bilgilerine dayanması ve geleneksel Çin tıbbı kaynatmasının karmaşıklığını ve in vivo aktif bileşenlerdeki olası değişiklikleri dikkate alması nedeniyle, ilacın spesifik etki mekanizmasını doğrulamak için daha fazla deneye ihtiyaç vardır.