Изучение механизма действия препарата Цзиньцяньцао при лечении подагры на основе сетевой фармакологии и молекулярного докинга
Подагра - это метаболическое заболевание, характеризующееся повышенным уровнем мочевой кислоты в крови, вызванным нарушением выведения мочевой кислоты и/или пуринового обмена. Подагра часто вызывает боль в суставах, деформацию и поражение почек, а также часто ассоциируется с гипертонией, диабетом, сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями. В связи с изменением структуры питания заболеваемость подагрой растет с каждым годом, причем заболеваемость положительно связана с возрастом. Заболеваемость подагрой в возрасте старше 80 лет достигает 12%. В западной медицине для лечения подагры часто используются препараты, подавляющие выработку мочевой кислоты (например, аллопуринол), препараты, способствующие выведению мочевой кислоты (например, синуола, траниласт и др.), противовоспалительные средства (нестероидные противовоспалительные препараты, колхицин) и кортикостероиды с целью коррекции гиперурикемии и предотвращения подагры. Однако из-за значительных побочных реакций и необходимости длительного приема препаратов комплаентность пациентов низкая, что ограничивает их применение.

Традиционная китайская медицина отличается многоцелевым действием, хорошей эффективностью и высокой безопасностью при лечении подагры. Она обладает преимуществами, которые не могут быть заменены западной медициной в снижении уровня мочевой кислоты и противовоспалительном эффекте. Подагра относится к категории "синдрома Би" в традиционной китайской медицине, также известной как "Байху Ли Цзе" или "мокрая болезнь". Jinqiancao обладает эффектами продвижения сырости, уменьшения желтухи, диуреза и продвижения диуреза. Он используется при таких заболеваниях, как сырая тепловая желтуха, рефлюкс камней, рефлюкс тепла и болезненное мочеиспускание. Соединение Jinqiancao может значительно улучшить симптомы у пациентов с подагрой и достигло хорошего терапевтического эффекта в клинической практике. Современные фармакологические исследования показали, что золотарник способен снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у мышей с гиперурикемией. Суммарные флавоноиды золотарника могут снижать уровень сывороточного креатинина, азота мочевины и почечный индекс мышей, ослаблять активность ксантиноксидазы и аденозиндезаминазы, снижать уровень сывороточных TNF - α, COX-2, MCP-1, улучшать состояние почек, восстанавливать атрофию иммунных органов тимуса и селезенки. В настоящее время отсутствует систематическое представление об активных ингредиентах и механизмах действия Jinqiancao при лечении подагры. Поэтому в данном исследовании с помощью сетевой фармакологии изучены потенциальные фармакологические компоненты, мишени и сигнальные пути Lonicera japonica в лечении подагры в целом, что послужит основой для дальнейших исследований и клинического применения Lonicera japonica.

Из сети "Active Ingredient Predictive Target" можно сделать вывод, что кверцетин, лютеолин, каэмпферол, нарингенин, изорамнетин, акацетин, кверцетин, глицирризин, кверцетин и нарингенин могут быть основными активными ингредиентами в лечении подагры в китайской травяной медицине. Исследования показали, что флавоноиды могут быть активными ингредиентами в противоподагрическом действии Scutellaria baicalensis. Кверцетин может снижать активность ксантиноксидазы (XO) и уменьшать экспрессию транспортера глюкозы 9 в печени и кишечнике, что приводит к снижению уровня мочевой кислоты (UA), азота мочевины и креатинина в сыворотке крови у мышей с гиперурикемией; фенол Shannai может значительно подавлять активность XO, и его механизм может заключаться в том, что фенол Shannai вставляется в сайт активного центра XO, конкурентно ингибирует вход субстрата, и таким образом уменьшает XO катализируемый ксантин для производства мочевой кислоты; Isorhamnetin может непосредственно ингибировать активность XO в печени, тем самым подавляя производство UA; Экстракт османтуса может облегчить отек лодыжек у крыс, страдающих острым подагрическим артритом, путем снижения уровней IL-1 β, IL-17, TNF - α, и IL-6. Анализ PPI-сетей показывает, что золотарник может контролировать воспаление и улучшать симптомы подагры за счет снижения экспрессии и уровней воспалительных и хемокинов, таких как IL6, IL1B, CXCL8, CCL2, индуцированных отложением уратов. Основные активные ингредиенты золотарника играют терапевтическую роль при подагре, подавляя выработку мочевой кислоты, способствуя выведению мочевой кислоты и улучшая воспаление.

Анализ обогащения KEGG-путей показал, что пути, по которым Lysimachia christinae лечит подагру, в основном связаны с сигнальным путем TNF, сигнальным путем AGE-RAGE в осложнениях диабета, стрессом сдвига жидкости и атеросклерозом, гепатитом B, герпесвирусной инфекцией, ассоциированной с саркомой Капоши, цитомегаловирусной инфекцией человека, гепатитом C, сигнальным путем IL-17 и т.д. IL-17 - провоспалительный цитокин, секретируемый в основном хелперными Т-клетками и клетками врожденного иммунитета, играющий важную роль в развитии воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Внутрисуставное введение кристаллов урата натрия может стимулировать выработку Th17 клеток и хемокина IL-17, связанного с Th17. Нейтрализующие IL-17 антитела могут значительно уменьшить инфильтрацию лейкоцитов и активность миелопероксидазы, снизить экспрессию IL-1 α, IL-1 β, IL-16 и IL-17, тем самым ослабляя воспалительную реакцию. Рецептор IL-17 активирует нижележащие сигнальные пути, такие как NF - κ B и JNK, тем самым подавляя высвобождение других медиаторов воспаления и оказывая значительное противовоспалительное действие для облегчения симптомов подагры. TNF в основном вырабатывается макрофагами, моноцитами, естественными клетками-киллерами и другими клетками. Он может вызывать активацию эндотелия лейкоцитов, усиление цитокинов и химических факторов, способствовать высвобождению протеолитических ферментов и свободных радикалов кислорода, тем самым способствуя возникновению и развитию воспаления. Исследования показали, что уровень TNF - α в сыворотке крови у больных подагрой повышен, а блокирование TNF значительно снижает уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 или GMCSF. TNF, как провоспалительный цитокин, вызывает патологический процесс подагрического артрита, вызывая активацию IL-1, усиливая воспалительный ответ, опосредованный IL-6, и активируя NF - κ B воспалительный сигнальный путь. Антагонисты TNF - α играют важную роль в лечении подагры; в сигнальном пути TNF, TNF - α может регулировать NF - κ B и другие факторы, что приводит к увеличению различных эффекторных факторов и достижению таких эффектов, как привлечение лейкоцитов и усиление воспалительного каскада для контроля воспалительной реакции. Кристаллы урата, как эндогенная молекула, связанная с сигналом опасности, распознаются поверхностью клеточных мембран и Toll-подобными рецепторами, активируя NF - κ B и вызывая высвобождение факторов воспаления (TNF - α, IL-6, IL-1 β, IFN - α, IFN - β и т.д.), способствуя развитию приступов подагрического воспаления. Исследования показали, что ингибирование экспрессии мРНК и белков TLR2, TLR4 и NF - κ B может снизить синтез и высвобождение таких факторов воспаления, как TNF - α, IL-1 β и IL-6 в сыворотке крови.

В данном исследовании использовались методы сетевой фармакологии для прогнозирования активных компонентов, мишеней и молекулярных механизмов действия Lonicera japonica при лечении подагры. Результаты показали, что Lonicera japonica оказывает терапевтическое действие на подагру через множество компонентов, мишеней и путей. Однако необходимы дальнейшие биологические эксперименты для подтверждения активных компонентов и основных мишеней, чтобы уточнить механизм действия Jinqiancao при лечении подагры.