1. Обзор

Протионамид, также известный как протионамид, - это синтетический антибактериальный препарат, относящийся к классу тиоамидных соединений.

Применяется в основном для лечения туберкулеза, особенно в тех случаях, когда у пациента развивается устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам первой линии.

Протионамид используется в качестве второй линии или альтернативного варианта лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ).

2. Химическая структура и свойства

A. Химическая структура

Протионамид имеет молекулярную формулу C7H7N3S.

Химическая структура состоит из тиазолового кольца (пятичленное гетероциклическое кольцо, содержащее серу и азот) с присоединенными к нему аминогруппой и карбонильной группой.

Тиазольное кольцо, карбонильная группа и аминогруппа являются ключевыми структурными элементами, которые определяют биологическую активность и физико-химические свойства соединения.

B. Физические и химические свойства

Внешний вид: Кристаллический порошок от белого до небелого цвета

Молекулярная масса: 181,24 г/моль

Температура плавления: 159-162°C

Температура кипения: Не определена (разлагается до кипения)

Растворимость: Растворим в воде, этаноле и других полярных органических растворителях

Слегка растворим в неполярных растворителях, таких как эфир и бензол

Стабильность: Относительно стабилен при нормальных условиях хранения, чувствителен к свету и теплу, что может привести к деградации. Водные растворы могут быть подвержены гидролизу, особенно в кислых или основных условиях.

Функциональные группы:

Тиазольное кольцо

Карбонильная группа (C=O)

Первичная аминогруппа (NH2)

Полярность и заряд:

Протионамид является полярной молекулой благодаря наличию карбонильной и аминогрупп.

При физиологическом pH соединение существует преимущественно в нейтральной, неионизированной форме.

Спектроскопические свойства:

УФ-Vis поглощение: Протионамид демонстрирует максимумы поглощения в районе 280-290 нм, что может быть использовано для количественного анализа.

ИК-спектроскопия: Наблюдаются характерные полосы поглощения для карбонильного, аминного и тиазольного кольца.

ЯМР-спектроскопия: Спектры ЯМР 1H и ЯМР 13C дают подробную информацию о структуре и чистоте соединения.

3. Механизм действия

Протионамид - это пролекарство, которое требует активации бактериальным ферментом EthA (Enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase) для оказания антибактериального действия.

Активированная форма протионамида препятствует синтезу миколевых кислот, которые являются важнейшими компонентами клеточной стенки бактерий.

Нарушение целостности клеточной стенки приводит к подавлению роста бактерий и, в конечном счете, к гибели клеток.

4. Активация препаратов

Протионамид является пролекарством, то есть для оказания антибактериального действия ему требуется метаболическая активация.

Процесс активации включает ферментативное преобразование протионамида микобактериальным ферментом под названием EthA (Enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase).

EthA - это флавин-аденин-динуклеотид (FAD)-зависимый монооксигеназный фермент, катализирующий окислительную активацию протионамида.

A. Механизм действия

1. Активация, опосредованная EthA:

Фермент EthA в Mycobacterium tuberculosis и других микобактериях отвечает за активацию протионамида.

EthA катализирует окисление тиоамидной группы в протионамиде, превращая ее в реакционноспособный промежуточный продукт.

Считается, что эта активированная форма протионамида является основным антибактериальным агентом, который оказывает свое воздействие на микобактериальные клетки.

2. Ингибирование синтеза миколовой кислоты:

Активированная форма протионамида препятствует синтезу миколевых кислот, которые являются важнейшими компонентами клеточной стенки микобактерий.

Миколевые кислоты - это длинноцепочечные жирные кислоты с разветвленной цепью, которые имеют решающее значение для структурной целостности и проницаемости клеточной стенки микобактерий.

Нарушая синтез этих жизненно важных компонентов клеточной стенки, протионамид нарушает целостность клеточной стенки микобактерий, что приводит к их гибели или подавлению роста.

3. Изменение клеточного метаболизма:

Помимо прямого воздействия на синтез миколовой кислоты, активированная форма протионамида может вмешиваться и в другие клеточные процессы в микобактериях.

Предполагается, что Протионамид может влиять на экспрессию или активность различных ферментов, участвующих в липидном обмене, производстве энергии и других важных клеточных функциях.

Эти непрямые эффекты на клеточный метаболизм могут способствовать антимикобактериальной активности протионамида.

B. Специфичность и устойчивость

Механизм действия протионамида направлен в первую очередь на микобактерии, в частности на Mycobacterium tuberculosis, возбудителя туберкулеза.

Процесс активации, опосредованный EthA, является важнейшим этапом в механизме действия, и мутации или изменения в ферменте EthA могут приводить к резистентности к протионамиду.

Понимание механизмов резистентности, таких как мутации в гене EthA, важно для оптимизации использования протионамида при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза.

В целом, детальный механизм действия протионамида включает в себя активацию пролекарства, опосредованную EthA, с последующим нарушением синтеза миколевой кислоты и, возможно, других клеточных процессов, что в конечном итоге приводит к подавлению роста микобактерий и гибели клеток.

5. Терапевтическое применение:

Основное применение Протионамида - лечение туберкулеза, особенно в тех случаях, когда у пациента развивается устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам первой линии, таким как изониазид и рифампицин.

Его часто используют в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, такими как пиразинамид, этамбутол и фторхинолоны, для повышения эффективности схемы лечения.

Протионамид также может использоваться для лечения проказы, другой микобактериальной инфекции, в случаях, когда у пациента развивается устойчивость к стандартным методам лечения проказы.

A. Лечение туберкулеза

Основное и наиболее распространенное применение Протионамида - лечение туберкулеза (ТБ), особенно в тех случаях, когда у пациента развивается устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам первой линии.

Протионамид обычно используется в качестве второй линии или альтернативного варианта лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ).

В таких случаях Протионамид обычно используется в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, такими как пиразинамид, этамбутол и фторхинолоны, чтобы создать более эффективную и комплексную схему лечения.

B. Использование при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ):

МЛУ-ТБ - это форма туберкулеза, устойчивая как минимум к двум самым мощным противотуберкулезным препаратам первой линии - изониазиду и рифампицину.

Протионамид оказался эффективным средством для лечения МЛУ-ТБ, особенно в тех случаях, когда пациент не реагирует на другие противотуберкулезные препараты второй линии или не переносит их.

Включение протионамида в схему лечения МЛУ-ТБ может помочь улучшить результаты лечения и повысить шансы на успешное лечение заболевания.

C. Лечение туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ):

ШЛУ-ТБ - еще более тяжелая форма лекарственно-устойчивого туберкулеза, при которой штамм устойчив к изониазиду и рифампицину, а также к любому фторхинолону и хотя бы одному из трех инъекционных препаратов второго ряда (амикацину, канамицину или капреомицину).

Протионамид был признан важнейшим компонентом в лечении ШЛУ-ТБ, поскольку с его помощью можно разработать более эффективные и индивидуальные схемы лечения этих трудноизлечимых заболеваний.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила протионамид в свои рекомендации по лечению ШЛУ-ТБ, подчеркнув его важность для решения этой глобальной проблемы общественного здравоохранения.

D. Лечение проказы:

Хотя Протионамид встречается реже, он также используется для лечения проказы - другой микобактериальной инфекции, вызываемой Mycobacterium leprae.

В некоторых случаях, особенно если у пациента развилась устойчивость к стандартным методам лечения проказы, Протионамид может быть использован в качестве альтернативного или дополнительного терапевтического средства.

Применение протионамида при проказе обычно ограничено и требует тщательного учета истории болезни пациента и особенностей резистентности инфицирующего штамма.

E. Способ применения и дозы:

Протионамид обычно назначается перорально, а дозировка определяется в зависимости от веса, возраста пациента и конкретной схемы лечения.

Рекомендуемая дозировка Протионамида может варьироваться, но часто его назначают в сочетании с другими противотуберкулезными или противолепрозными препаратами.

Во время терапии Протионамидом очень важно правильно отслеживать реакцию пациента на лечение, а также любые побочные эффекты.

F. Нормативные утверждения и рекомендации:

Протионамид одобрен для лечения туберкулеза в нескольких странах, включая Индию, Россию и некоторые европейские государства.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила протионамид в список основных лекарственных средств для лечения МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ, признавая его важность в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Национальные и международные руководства, такие как руководства ВОЗ и национальных программ по борьбе с туберкулезом, содержат рекомендации по использованию Протионамида в различных схемах лечения туберкулеза.

6. Фармакокинетика и дозировка:

Протионамид обычно назначается перорально, рекомендуемая доза зависит от конкретной схемы лечения, веса и возраста пациента.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1-2 часа после перорального приема.

Протионамид в основном метаболизируется в печени и выводится через почки с периодом полувыведения около 2-3 часов.

A. Фармакокинетика

a. Поглощение

Протионамид обычно назначают перорально, и он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

После перорального приема пиковые концентрации в плазме крови обычно достигаются в течение 1-2 часов, что указывает на относительно быстрое всасывание.

Пероральная биодоступность протионамида, по некоторым данным, находится в диапазоне 60-80%, что свидетельствует о хорошей абсорбции из кишечника.

b. Распространение

После всасывания Протионамид широко распределяется по организму.

Он способен проникать в различные ткани и органы, в том числе в легкие, где может достигать высоких концентраций.

Известно, что протионамид преодолевает гематоэнцефалический барьер, что позволяет ему проникать в центральную нервную систему.

Объем распределения Протионамида оценивается примерно в 1-2 л/кг, что указывает на относительно широкое распределение.

c. Метаболизм и элиминация

Протионамид в основном метаболизируется в печени, где он подвергается различным реакциям биотрансформации.

Основной метаболический путь включает окислительное дезаминирование протионамида ферментом EthA - тем же самым ферментом, который отвечает за активацию пролекарства.

Могут быть задействованы и другие метаболические пути, включая реакции конъюгации и дальнейшие этапы окисления.

Метаболиты протионамида выводятся преимущественно через почки с периодом полувыведения около 2-3 часов.

B. Дозировка и применение

a. Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза Протионамида для лечения туберкулеза варьируется в зависимости от конкретной схемы лечения и особенностей пациента.

Обычные дозы для взрослых составляют от 0,5 до 1 грамма в день, обычно разделенные на два или три приема.

Дозировка может быть скорректирована в зависимости от веса, возраста и клинической реакции пациента на лечение.

b. Регулировка дозировки

Для пациентов с нарушенной функцией печени или почек может потребоваться снижение дозировки Протионамида, чтобы избежать риска усиления побочных эффектов.

Во время лечения Протионамидом необходим тщательный контроль функции печени и почек, доза может быть скорректирована соответствующим образом.

В случае тяжелых побочных эффектов или непереносимости дозу Протионамида может потребоваться временно снизить или временно прервать лечение.

c. Администрация

Протионамид обычно назначается перорально, с пищей или без нее.

Важно придерживаться предписанного режима дозирования, не пропускать и не пропускать приемы, так как это может повлиять на общую эффективность лечения.

В некоторых случаях Протионамид может применяться в комбинации с другими противотуберкулезными или противопростудными препаратами, при этом режим дозирования и приема должен соответствовать потребностям конкретного пациента.

d. Фармакокинетические соображения

Относительно короткий период полувыведения протионамида (2-3 часа) может потребовать многократного ежедневного приема для поддержания терапевтического уровня препарата.

Такие факторы, как прием пищи, сопутствующие препараты и индивидуальные особенности пациента, могут влиять на фармакокинетику протионамида и могут потребовать корректировки дозы.

В некоторых случаях может быть полезен терапевтический мониторинг препарата, чтобы убедиться, что уровень протионамида находится в желаемом терапевтическом диапазоне.

7. Побочные эффекты и меры предосторожности

Общие побочные эффекты, связанные с применением Протионамида, включают тошноту, рвоту, боли в животе и гепатотоксичность (токсическое поражение печени).

Во время лечения Протионамидом необходим тщательный контроль функции печени, и в случае тяжелого поражения печени может потребоваться корректировка дозы или прекращение лечения.

Пациенты с уже существующими заболеваниями печени или почек могут быть подвержены более высокому риску побочных эффектов и нуждаются в более тщательном контроле.

8. Нормативный статус и клинические испытания

Протионамид одобрен для лечения туберкулеза в нескольких странах, включая Индию, Россию и некоторые европейские государства.

Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения для лечения МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ.

В ходе продолжающихся клинических исследований изучается возможность использования Протионамида в различных схемах лечения и разработки новых препаратов для улучшения переносимости и эффективности.

9. Производство и снабжение

Протионамид обычно производится путем химического синтеза, включающего реакцию 2-аминотиазола с различными реагентами.

Производство и поставки Протионамида могут быть ограничены определенными фармацевтическими компаниями или исследовательскими организациями, обладающими необходимыми производственными возможностями и нормативными разрешениями.

Доступ к Протионамиду может зависеть от конкретной страны или региона, так как зависит от наличия и каналов распространения на разных рынках.