Как влияет перемешивание на кристаллизацию?

Обычный кристаллизационный чайник с перемешиванием (Stirred tank crystallizer) имеет осевой лопастной тип, как показано на рис. a. Здесь авторы разработали якорную лопастную мешалку со скребковыми стенками (scraped surface crystallizer) и выбрали три различных типа API для изучения влияния перемешивания на кристаллизацию.

Всеобъемлющий обзор методов кристаллизации - это настоящая находка!
Первым был ибупрофен (IBP), который кристаллизовали путем добавления капли воды к раствору IBP в ДМСО при 25 °C. При кристаллизации с помощью осевого лопастного перемешивания ST при 60 об/мин перемешивание было не очень хорошим, и к 25 минуте в верхнем слое ДМСО образовалась водная фаза, что привело к высокому выходу при отборе проб и анализе через 30 минут. Продолжая перемешивать и отбирать пробы, кристаллизация с использованием осевого проточного перемешивания ST при 200 об/мин и якорного скребкового перемешивания SS при 60 об/мин привела к схожим выходам через 30 мин и 60 мин.

Как применить эффективный непрерывный производственный процесс в биофармацевтике? Делимся примерами!
Твердая корка на поверхности связана с природой самого кристаллизационного API, а также с гладкостью и твердостью поверхности лопасти для перемешивания и кристаллизационного чайника. При использовании лопасти ST из нержавеющей стали при 200 об/мин (рис. c) наблюдалось более сильное образование поверхностной корки, в то время как при использовании якоря SS при 60 об/мин с использованием PTFE образование корки было менее значительным.

Гидрохлорид дифенгидрамина (DPH) представляет собой пластинчатые кристаллы, которые осаждаются при охлаждении с 60 °C до 5 °C и последующей выдержке. Кинетика кристаллизации SS Anchor 60 rpm схожа с кинетикой ST 200 rpm, и оба осаждаются быстрее, чем ST Paddle 60 rpm.

Различия и связи между небольшими и масштабными экспериментами и опытным производством

В кристаллах, полученных с помощью лопастного перемешивания ST (рис. b, 60 об/мин; c, 200 об/мин), было больше комков (рис. a).

 

Выгрузка была легче как с SS Anchor 60 об/мин, так и с ST Paddle 200 об/мин, без остаточных твердых частиц, но с ST 60 об/мин было больше поверхностной корки и остаточных твердых частиц при выгрузке.

Для гидрохлорида флуоксетина (FLU) в виде игл, также охлажденного и декристаллизованного, SS Anchor 60rpm декристаллизовался значительно быстрее, чем ST Paddle.

При использовании этих трех условий кристаллизации были получены длинные, тонкие, игольчатые кристаллы FLU, причем тип SS-якоря давал более длинные кристаллы (рис. a), чем другие (рис. a, ST, 60 об/мин; рис. c, ST, 200 об/мин). (Сухой шаринг) Контрольные точки процесса промышленной кристаллизации и примеры применения

При использовании SS, закрепленного на 60 об/мин, проблем с выгрузкой не возникло (рис. а), но кристаллы, полученные на разных скоростях с помощью ST, были малоподвижны и не могли быть вылиты сразу, а только после восполнения растворителя (рис. б).

Всестороннее сравнение:
1. ST Лопастное перемешивание 200 об/мин способствует разрушению кристаллов, агломерации и вторичной нуклеации, поэтому распределение кристаллов по размерам более широкое.
2. При перемешивании лопастями 60 об/мин кристаллы DPH вырастают до определенного размера и начинают выпадать в осадок и агломерироваться на дне чайника. Из-за плохого перемешивания на рост кристаллов влияет массоперенос, что приводит к замедлению осаждения кристаллов.
3. SS якорь перемешивание 60 об/мин, потому что зазор между якорем и стенкой чайника меньше, твердая суспензия лучше, и CFD моделирования жидкости показывает, что средний сдвиг системы меньше. Меньше разрушения кристаллов, например, при кристаллизации FLU, чем в других системах перемешивания с мелкораздробленными кристаллами. Низкая скорость вращения и низкий сдвиг, поэтому меньше взаимодействия кристалл-кристалл и кристалл-стенка чайника, поэтому меньше агломерации.