Hvad er effekten af omrøring på krystallisering?
Den almindelige krystalliseringskedelomrøring (Stirred tank crystallizer) er den aksiale padletype som vist i fig. a. Her designede forfatterne en ankerlignende skrabet vægomrøringspaddel (skrabet overfladekrystallisator) og valgte tre forskellige typer API'er for at undersøge effekten af omrøring på krystallisering.
Et omfattende kig på krystalliseringsteknikker, denne var en rigtig øjenåbner!
Den første var ibuprofen (IBP), som blev krystalliseret ved at tilsætte en dråbe vand til en 25 °C opløsning af IBP i DMSO. Ved krystallisering med ST aksial padleomrøring ved 60 o/min var omrøringen ikke god, og efter 25 minutter var der en vandig fase i det øverste lag af DMSO, hvilket resulterede i et højt udbytte, da der blev udtaget prøver og analyseret efter 30 minutter. Ved fortsat omrøring og prøveudtagning resulterede krystallisering ved hjælp af ST aksial flowomrøring ved 200 o/min og SS vægskraberankeromrøring ved 60 o/min i lignende udbytter efter 30 minutter og 60 minutter.
Hvordan anvender man en effektiv produktionsproces med kontinuerligt flow i biofarmaceutiske virksomheder? Med deling af cases!
Den hårde skorpe på overfladen er relateret til arten af selve krystalliserings-API'en samt glatheden og hårdheden af overfladen på omrøringspadlen og krystalliseringskedlen. Med ST-paddeltypen i rustfrit stål ved 200 o/min (fig. c) var der mere alvorlig overfladeskorpe, men med SS-ankertypen ved 60 o/min med PTFE var der mindre overfladeskorpe.
Diphenhydraminhydrochlorid (DPH) er en lamellær krystal, der udfældes ved afkøling fra 60 °C til 5 °C og derefter holdes. SS Anchor 60 rpm's krystalliseringskinetik svarer til ST 200 rpm's, og begge udfælder hurtigere end ST Paddle 60 rpm.
Forskelle og forbindelser mellem små og opskalerede eksperimenter og pilotproduktion
Der var flere klumper i krystallerne, der blev fremstillet ved hjælp af ST-paddelomrøring (fig. b, 60 rpm; c, 200 rpm) (fig. a).
Tømningen var lettere med både SS Anchor 60rpm og ST Paddle 200rpm uden resterende klumpede faste stoffer, men ST 60rpm havde mere overfladeskorpedannelse og klumpede rester ved tømning.
For fluoxetinhydrochlorid (FLU) i nåleform, som også blev afkølet og dekrystalliseret, dekrystalliserede SS Anchor 60rpm betydeligt hurtigere end ST Paddle.
Ved hjælp af disse tre krystalliseringsbetingelser blev der opnået lange, tynde, nålelignende FLU-krystaller, hvor SS-ankertypen gav længere krystaller (fig. a) end de andre (fig. a, ST, 60 o/min; fig. c, ST, 200 o/min). (Tør deling) Kontrolpunkter for industriel krystalliseringsproces og anvendelsestilfælde
Der var ingen udledningsproblemer ved brug af SS forankret 60 rpm (fig. a), men krystaller opnået ved forskellige hastigheder ved hjælp af ST var dårligt mobile og kunne ikke hældes ud direkte, men først efter at have opløst opløsningsmidlet (fig. b).
Omfattende sammenligning:
1. ST Paddle Stirring 200 rpm fremmer krystalbrud, agglomerering og sekundær nukleation, så krystalstørrelsesfordelingen er bredere.
2. ST padleomrøring 60 rpm, DPH-krystaller vokser til en vis størrelse og begynder at udfældes og agglomerere til bunden af kedlen. På grund af dårlig omrøring påvirkes krystalvæksten af masseoverførsel, hvilket resulterer i langsommere krystaludfældning.
3. SS-ankeromrøring 60 o/min, fordi afstanden mellem ankeret og kedelvæggen er mindre, den faste suspension er bedre, og CFD for væskesimulering viser, at systemets gennemsnitlige forskydning er mindre. Mindre krystalbrud, som f.eks. krystallisering af FLU, end i andre omrøringssystemer med fint brudte krystaller. Lav rotationshastighed og lav forskydning, så mindre interaktion mellem krystal og krystal og mellem krystal og kedelvæg, så mindre agglomerering.