augusztus 15, 2024 longcha9

Az Epimedium sagittatum HDAC gátló hatású kémiai összetevőinek vizsgálata
Az eukarióta sejtekben a hiszton-deacetilázok (HDAC-ok) a hisztonok pozitív töltését úgy állítják helyre, hogy a mag hiszton lizin-maradványairól acetilcsoportokat távolítanak el, ezáltal szorosan kötődnek a negatív töltésű DNS-hez, így strukturálisan sűrű kromatin alakul ki, és gátolják a specifikus gének átírását. A HDAC-ok rendellenes aktivációja szorosan összefügg az olyan betegségekkel, mint a tumorigenezis és az abnormális szövetfejlődés. A kifejlesztett hiszton-deacetiláz-gátlókat (HDACi) már alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. Például a SAHA és a Romidpesion a bőr és a perifériás limfocita tumorok terápiás gyógyszerei lettek. A HDAC-gátlók változatos szerkezetűek, beleértve a rövid láncú zsírsavakat, mint a vajsav és a trichostatin A, a ciklikus peptideket, valamint a flavonoidokat, mint a genistein és a kaempferol, ami az új gyógyszerkutatás egyik legforróbb témájává teszi őket. Az Epimedium hagyományos kínai gyógyászatban a veséket és a csontokat tonizáló, az izmokat és a csontokat erősítő, a reumának ellenálló, valamint a máj- és veseműködést fokozó hatású gyógynövény; farmakológiai vizsgálatok kimutatták az Epimedium gyógynövény hatását a szexuális funkció fokozására, a hormonok szabályozására, az immunitás modulálására, valamint a csontritkulás megelőzésére és kezelésére. Az Epimedium gyógynövény több mint 140 különböző típusú flavonoidot tartalmaz, de kevés kutatási jelentés van az Epimedium csontritkulás elleni hatóanyagairól a HDAC gátlási mechanizmus alapján. Ez a cikk az Epimedium sagittatumban lévő HDAC-gátló hatóanyagok szűrésének és azonosításának eredményeiről számol be az aktivitáskövetés irányításával.

Ez a kísérlet megállapította, hogy az Epimedium sagittatum 70% etanolos kivonatának a HDAC-aktivitást erősen gátló oldószerhelye az etil-acetát volt, amelyet D101 makroporózus adszorpciós gyantával kezeltek. A 40% és 60% etanol elúciós termékei voltak a HDAC-gátló aktív helyek (lásd az 1. ábrát); tizenegy vegyületet azonosítottunk oszlopkromatográfiás elválasztással és spektrális elemzéssel, amelyet az aktivitás vezetett. Közülük a nem izopentén-szubsztituált flavonoid glikozidok (1. vegyület) és a flavonoid glikozidok (2-10. vegyületek) mind erősebb HDAC-gátló aktivitást mutattak, mint az icariin, ami azt jelzi, hogy ezek a komponensek a fő hatóanyagok a HDAC-aktivitás gátlásában ebben a növényben. A 9 izolált flavonoid glikozid közül 6 volt kaempferol-3-O-glükozid, köztük az 5. vegyület nagy hozammal (kaempferol-3-O-β-D-glükopiranozid), ami azt jelzi, hogy a kaempferol-3-O-glükozid viszonylag erős HDAC-gátló hatással rendelkezik. A kisebb aktivitású vegyületek a 7. és 8. vegyületek. A cukorcsoporton lévő egy vagy két hidroxilcsoport kumársavval történő észteresítése miatt a 7 és 8 HDAC-gátló aktivitása alacsonyabb, mint az izorhamnetin-3-O-glükozidé (9 és 10), ami arra utal, hogy a kumársav észteresítése a kaempferol-3-O-glükozid cukorcsoportján gyengítheti a HDAC-gátló aktivitást (lásd 3. táblázat). Mivel azonban a HDAC-gátló szűrőkészlet a HeLa sejtek magjából kivont HDAC-ot szolgáltat, amely a HDAC különböző altípusait tartalmazó keverék, további kutatásokra van szükség annak meghatározására, hogy az Epimedium sagittatumban található flavonoidok melyik vagy melyik HDAC-aktivitást (funkciót) gátolják.

Mint korábban említettük, a HDAC gátlása a sejtekben történő expressziójának szabályozásával is elérhető. A HeLa sejteken végzett vizsgálatunk azt mutatta (amint az a 2. ábrán látható), hogy a kaempferol-3-O-alfa-L-aktanopiranozid (3), a kaempferol-3-O-béta-D-xilopiranozid (4) és a kaempferol-3-O-béta-D-glükopiranozid (5) nem volt jelentős hatással az I-es típusú HDAC-ok expressziójára, de a II-es típusú HDAC6-ot jelentősen gátolni tudták (3. és 4. vegyület). 5) és a HDAC10 (4. és 5. vegyület) újonnan felfedezett flavonoid HDAC fehérjeexpresszió-gátlók; közülük 4 egyidejűleg gátolja más II. osztályú (HDAC4-7) és IV. osztályú (HDAC9-11) HDAC-ok fehérjeexpresszióját, és hatásuk további vizsgálatot érdemel.

A HDAC fontos szerepet játszik a sejtek transzkripciós szabályozásában, a sejtciklus progressziójában, valamint a növekedési és fejlődési tevékenységekben azáltal, hogy deacetilálja az alapvető hisztonokat, és ezzel elnyomja a specifikus gének transzkripcióját. A szelektív HDACi-k hathatnak a túlexpresszált HDAC-okra, lehetővé téve az elnyomott gének normális kifejeződését, így szerepet játszanak olyan betegségek kezelésében, mint a daganatok, az ízületi gyulladás és a szöveti diszplázia. A HDAC1-2 (I. típus) például a DNS-károsodások javítását közvetíti, és nagymértékben kifejeződik különböző rákos szövetekben, például tüdőrákban és gyomorrákban. A daganatok sugárterápiája során a HDAC1-2 inhibitorok egyidejű alkalmazása megakadályozhatja, hogy a tumorsejtek DNS-javításon menjenek keresztül, és elősegítheti a rákos sejtek apoptózisát. A HDAC8 (I. típus) és a HDAC10 (II. típus) kóros expressziója a neuroblastoma progressziójának és rosszindulatúságának egyik jellemzője. A HDAC6-8-10 inhibitor TH34 képes a tumorsejtek apoptózisát, a mitózis megszakítását és a sejtciklus leállását kiváltani, ami a tumorsejtek elhalásához vezet; a TH34 és a retinsav kombinációja szinergista hatást eredményezhet. A HDAC4-6-7 (II. típusú) expressziójának felregulációja a Runx2 és Qstelix kulcsfontosságú transzkripciós faktorok downregulációjához vezet az oszteoblasztok differenciálódása során, ami kedvezőtlen az oszteoblasztképződés szempontjából; A HDAC6 gén és fehérje expressziójának felregulációja az oszteoblasztokban a primitív csillók deformációját és rövidülését is előidézheti, ami a csillós sejtek számának csökkenését eredményezi, ezáltal gátolja az oszteoblasztok ALP funkcióját és hatékonyan megakadályozza a csontmorfogenetikus fehérje (BMP) által indukált osteogenetikus érést. A HDAC6 és HDAC4 expressziójának vagy funkciójának gátlása elősegíti az oszteoblasztok differenciálódását és a csontképződést, miközben védi a csontsűrűséget.

Ez a vizsgálat adatai első alkalommal mutatják ki, hogy az Epimedium sagittatumban található kaempferol-3-O-glükozid (3., 4. és 5. vegyület) egyértelműen HDAC-gátló hatású, és a HDAC6 fehérje expressziójára gyakorolt gátló hatásuk kísérleti bizonyítékot szolgáltat az Epimedium gyógynövényben található kaempferol-3-O-glükozid szerkezeti jellemzőivel rendelkező potenciális csontritkulás- és daganatellenes hatóanyagként való azonosítására.

Új életet lehel a kémiába.

Qingdao Cím: No. 216 Tongchuan Road, Licang District, Qingdao.

Jinan Cím:No. 1, North Section Of Gangxing 3rd Road, Jinan Area Of Shandong Pilot Free Trade Zone, Kína.

Gyári cím: Shibu Development Zone, Changyi City, Weifang City.

Lépjen kapcsolatba velünk telefonon vagy e-mailben.

E-mail: info@longchangchemical.com

 

Tel & WA: +8613256193735

Töltse ki az űrlapot, és mi azonnal felvesszük Önnel a kapcsolatot!

Kérjük, engedélyezze a JavaScriptet a böngészőjében az űrlap kitöltéséhez.
Kérjük, töltse ki a cégnevét és a személynevét.
A megadott e-mail címen keresztül vesszük fel Önnel a kapcsolatot.
Ha további kérdései vannak, kérjük, töltse ki azokat itt.
hu_HUHungarian