L'extrait de tianma combiné à l'isorhynchophylline inhibe l'apoptose induite par le MPP+ dans les cellules PC12 par le biais de la voie mitochondriale
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie dégénérative du système nerveux central qui s'accompagne de symptômes de déficits moteurs. Plus de 90% des MP sont sporadiques et environ 10% des MP sont héréditaires. Les principales caractéristiques pathologiques et biochimiques de la maladie de Parkinson sont la perte progressive de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, entraînant une diminution des niveaux de dopamine dans le striatum. Le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) a des effets inhibiteurs sur le complexe mitochondrial I et, lorsqu'il pénètre dans l'organisme, il génère des ions 1-méthyl-4-phénylpyridine actifs (MPP+). Les radicaux libres produits par le MPP+ dans les mitochondries provoquent des lésions mitochondriales. L'apoptose des neurones dopaminergiques à médiation mitochondriale est un mécanisme pathologique important de la maladie de Parkinson. Dans le tissu cérébral des patients atteints de la maladie de Parkinson, certains neurones mourants présentent des caractéristiques morphologiques d'apoptose. La recherche sur le traitement de la MP ciblant les dommages mitochondriaux a fait l'objet d'une grande attention de la part des chercheurs en médecine fondamentale et clinique. Depuis que Cotzias et al. ont appliqué avec succès la lévodopa dans le traitement clinique de la MP en 1967, la thérapie de remplacement de la dopamine a été le principal moyen de traiter la MP. Cependant, cette thérapie ne peut qu'atténuer les symptômes cliniques dans une certaine mesure et ne peut pas fondamentalement retarder la progression de la maladie. La médecine traditionnelle chinoise présente l'avantage d'avoir des effets thérapeutiques stables et durables et des effets secondaires toxiques minimes dans le traitement de la MP. Avec l'approfondissement de la recherche sur le mécanisme de l'apoptose dans l'apparition et le développement de la MP, la combinaison d'ingrédients efficaces de la médecine traditionnelle chinoise a montré des avantages significatifs dans le traitement neuroprotecteur de la MP. Nos recherches antérieures ont montré que la gastrodine et l'isocrocetine exercent toutes deux des effets neuroprotecteurs sur les modèles de la maladie de Parkinson in vitro et in vivo. La maladie de Parkinson est une maladie complexe causée par des facteurs génétiques et environnementaux, et la thérapie combinée multicible pour la maladie de Parkinson fait l'objet d'une attention croissante. L'objectif de cette étude est d'étudier l'effet protecteur et le mécanisme de la combinaison de la gastrodine et de l'isocrocetine sur l'apoptose induite par le MPP+ dans les cellules PC12.

La thérapie de remplacement de la dopamine, qui se concentre sur l'amélioration des symptômes moteurs, reste la pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson, mais elle est limitée par son efficacité à long terme et ses complications. La neuroprotection est devenue une stratégie thérapeutique importante pour retarder la progression de la maladie de Parkinson. La MP est une maladie complexe causée par de multiples facteurs, et l'effet synergique entre les cibles biologiques induit par la thérapie combinée peut être un moyen efficace d'améliorer la pathologie complexe de la MP. Le composé de médecine traditionnelle chinoise Tianma Gouteng Yin peut améliorer de manière significative les symptômes des patients atteints de la maladie de Parkinson. Nos recherches antérieures ont montré que la gastrodine et l'isocrocetine sont les principaux ingrédients actifs du Tianma et du Gouteng dans la lutte contre la maladie de Parkinson.

De nombreux neurones apoptotiques et un stress oxydatif ont été détectés dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson, et le stress oxydatif est un facteur important dans le déclenchement de la voie de signalisation apoptotique. L'apoptose excessive des neurones dopaminergiques joue un rôle clé dans la progression de la MP, et diverses causes de la MP peuvent finalement conduire à l'apparition de la MP par la voie commune de l'apoptose cellulaire. Le MPTP est absorbé et oxydé par les cellules gliales à travers la barrière hémato-encéphalique pour générer du MPP+. Les neurones dopaminergiques du mésencéphale absorbent le MPP+ par l'intermédiaire des transporteurs de dopamine et inhibent l'activité du complexe mitochondrial I dans les mitochondries, ce qui entraîne l'apoptose des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Le MPTP/MPP+ est un médicament efficace pour induire des modèles de MP. Cette étude a montré que le MPP+ augmentait l'apoptose et l'activité de la caspase-3/7 dans les cellules PC12, alors que la gastrodine ou l'isorhynchophylline seule pouvait inhiber de manière significative l'apoptose et l'activité de la caspase-3/7 dans les cellules PC12. L'effet inhibiteur de la gastrodine et de l'isorhynchophylline combinées était significativement plus fort que celui des deux seules.

Ces dernières années, l'étude approfondie de la structure et de la fonction des mitochondries a permis de découvrir que le développement progressif de la maladie de Parkinson est étroitement lié aux mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial entraîne une perméabilité accrue de la membrane externe de la mitochondrie, la libération de Cyt-c dans le cytoplasme, la liaison avec l'activateur 1 de la protéase apoptotique pour former un multimère, l'activation de la caspase-9 et de la caspase-3, l'activation des endonucléases au repos, et enfin la rupture de l'ADN et l'apoptose de la cellule. L'apoptose des neurones dopaminergiques peut entraîner l'apparition de la maladie de Parkinson. Cette étude a montré que le MPP+ réduisait le rapport rouge/vert du JC-1 dans les cellules PC12 et augmentait la teneur en cyct-C dans le surnageant de culture cellulaire. L'application combinée de gastrodine et d'isorhynchophylline a eu un effet significativement plus important sur l'augmentation du rapport rouge/vert du JC-1 et la diminution du cyct-C dans le surnageant de culture cellulaire que leur application individuelle, ce qui suggère que l'effet neuroprotecteur de l'application combinée de gastrodine et d'isorhynchophylline est lié à l'amélioration de la dysfonction mitochondriale. Les voies de signalisation ERK1/2, Akt et GSK-3 β jouent un rôle important dans les effets neuroprotecteurs de la combinaison de gastrodine et d'isorhynchophylline.

La niacine peut être convertie en NAD+ et en NADP+ sous l'action d'enzymes après avoir pénétré dans l'organisme. Le NAD+ est l'un des composants importants de la chaîne respiratoire, participant aux réactions d'oxydoréduction dans les organismes. L'augmentation de la teneur en NAD+/NADH dans les cellules peut atténuer les maladies neurodégénératives. La voie de signalisation Akt est une voie de signalisation intracellulaire importante qui favorise la survie, et une augmentation des niveaux de phosphorylation Akt peut contrecarrer l'apoptose neuronale et promouvoir la survie neuronale. Il a été démontré que l'Akt est impliqué dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson. Des études ont montré que les niveaux d'Akt dans la substantia nigra pars compacta sont réduits chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cette étude a montré que le MPP+ réduisait la teneur en NAD+ et le rapport NAD+/NADH dans les cellules PC12, tandis que la combinaison de gastrodine et d'isorhynchophylline augmentait la teneur en NAD+ et le rapport NAD+/NADH dans les cellules PC12. L'isocrocetine seule ou en combinaison avec la gastrodine a augmenté les niveaux de phosphorylation de l'Akt dans les cellules PC12. Akt joue un rôle important dans l'application combinée de la gastrodine et de l'isorhynchophylline pour augmenter le contenu cellulaire en NAD+ et le rapport NAD+/NADH.

En résumé, cette étude a confirmé que la combinaison de la gastrodine et de l'isorhynchophylline a un effet synergique qui peut mieux inhiber l'apoptose neuronale liée à la maladie de Parkinson. Le mécanisme peut être lié à l'amélioration de la fonction mitochondriale, mais l'effet neuroprotecteur synergique de la combinaison in vitro doit être vérifié par des expériences in vivo, et le mécanisme moléculaire de sa neuroprotection synergique doit faire l'objet de recherches plus approfondies.