Effets du polysaccharide Taraxacum sur la migration et l'invasion de cellules de cancer du sein triple négatif basés sur la voie PI3K/Akt/GSK-3 β
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes (ER), de progestérone (PR) et de facteur de croissance épidermique humain (HER2), qui sont tous des sous-types négatifs du cancer du sein, représentant seulement 15%~20% de l'ensemble des types de cancer du sein. Cependant, en raison de son haut degré de malignité, de sa forte invasion et de l'absence de médicaments ciblés spécifiques, il est plus enclin à la récurrence et aux métastases que les autres types de cancer du sein, et son pronostic est plus défavorable. À l'heure actuelle, la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie restent les principales méthodes de traitement du cancer du sein transgénique, mais il existe toujours un risque de récidive et de métastases après la chirurgie. Les médicaments de chimiothérapie ont de graves effets secondaires toxiques et sont susceptibles d'entraîner une résistance aux médicaments. Par conséquent, la recherche de nouveaux médicaments ciblés efficaces, le dépistage des cibles moléculaires de l'action des médicaments et l'élucidation des mécanismes moléculaires antitumoraux ciblés par les médicaments sont sans aucun doute des stratégies efficaces pour le traitement clinique du cancer du sein.

Ces dernières années, la médecine traditionnelle chinoise est devenue une source importante de médicaments anti-tumoraux ciblés. Par rapport aux médicaments anticancéreux généraux, les plantes médicinales traditionnelles chinoises et leurs ingrédients actifs présentent les caractéristiques d'une activité pharmacologique anticancéreuse synergique multi-cibles et multi-voies, ainsi que les avantages d'une absorption et d'une utilisation faciles par l'organisme, d'une faible toxicité et d'effets secondaires limités. Elles sont progressivement devenues un point chaud dans la recherche et le développement de médicaments anticancéreux. Le pissenlit, médicament traditionnel chinois, est une plante entière sèche de Taraxacum monogolicum Hand. Mazz, une plante de la famille des astéracées, et de T. boroisinense Kitam (ou d'autres plantes de la même espèce). Elle a pour effet de dégager la chaleur et de désintoxiquer, de réduire les gonflements et de disperser les nodules, et de favoriser la diurèse et le drainage. Elle peut être utilisée pour traiter des maladies telles que l'abcès du sein, la scrofule et l'œdème. Les recherches cliniques de la médecine traditionnelle chinoise ont montré que le pissenlit a un effet significatif dans le traitement du cancer du sein, du cancer gastrique et d'autres tumeurs malignes. Des études cliniques et pharmacologiques modernes ont montré que le pissenlit et ses ingrédients actifs ont non seulement des activités pharmacologiques telles que des effets anti-inflammatoires et antioxydants, mais aussi des effets antitumoraux plus importants. Le polysaccharide de pissenlit (DP) est un polysaccharide extrait des racines de pissenlit, composé de glucose, de galactose, d'arabinose, de mannose, de rhamnose et d'acide glucuronique. Il a des activités pharmacologiques telles que la lutte contre les tumeurs, l'antibactérien, l'anti-inflammatoire, l'antioxydant, l'hypoglycémie et l'amélioration du système immunitaire. Actuellement, la recherche a montré que le DP peut exercer son activité pharmacologique antitumorale par le biais de cibles et de voies multiples. La DP peut inhiber l'angiogenèse du cancer du foie in vitro et in vivo en réduisant l'expression du facteur 1 alpha induit par l'hypoxie (HIF-1 alpha) et des protéines du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). La DP peut également inhiber le métabolisme du fer dans le cancer du foie en réduisant l'expression des transporteurs de fer (Ferroporin) et des brûleurs de fer, supprimant ainsi la croissance des cellules HepG2 et Huh7. En même temps, la DP peut réduire de manière significative le dépôt de fer dans les tissus tumoraux des souris porteuses d'un cancer du foie. Dans le cas du cancer du sein, le DP peut avoir un effet inhibiteur sur les cellules MCF-7, SK-BR-3 et T47D du cancer du sein humain en inhibant la prolifération cellulaire. Cependant, aucun rapport n'a été publié sur les effets anti-CTN du PD, et son mécanisme moléculaire anti-tumoral n'est toujours pas clair.
L'activation anormale de la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (Akt) a été confirmée comme étant étroitement liée à la croissance, à la migration, à l'invasion et à la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) du cancer du sein (TNBC). PI3K est une phosphoinositol kinase intracellulaire qui peut être activée par la stimulation d'un signal extracellulaire. La PI3K activée recrute la protéine Akt à la membrane cellulaire, qui à son tour active la protéine Akt. L'Akt activée phosphoryle le substrat en aval de la glycogène synthase kinase-3 β (GSK-3 β), inactivant la GSK-3 β. La GSK-3 β inactivée participe à de multiples voies de signalisation et induit la prolifération des cellules tumorales, la résistance aux médicaments, la migration et l'invasion, ce qui en fait une cible médicamenteuse très prometteuse. Jusqu'à présent, un grand nombre d'inhibiteurs de la GSK-3 β ont été synthétisés, mais en raison de la faible sélectivité et des effets secondaires de la plupart des inhibiteurs, seuls quelques-uns sont entrés dans les essais cliniques. Par conséquent, la recherche d'inhibiteurs PI3K/Akt/GSK-3 β efficaces et peu toxiques est d'une grande importance pour le traitement du TNBC. L'EMT est un processus clé dans la migration et l'invasion des cellules tumorales. Au cours de ce processus, l'adhésion entre les cellules tumorales s'affaiblit, les caractéristiques des cellules épithéliales diminuent et celles des cellules stromales augmentent, ce qui leur permet de pénétrer dans la circulation sanguine et d'envahir d'autres organes. Au niveau moléculaire, une diminution de l'expression du marqueur de type épithélial E-cadhérine et une augmentation de l'expression des marqueurs mésenchymateux N-cadhérine et vimentine indiquent l'apparition d'une EMT cellulaire. Par conséquent, la recherche de médicaments qui inhibent l'EMT est devenue une condition nécessaire pour prévenir la migration et l'invasion du TNBC.
Par conséquent, en se basant sur la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3 β, cette étude a pris comme objet de recherche les cellules humaines du cancer du sein triple négatif MDA-MB-231. En observant les effets du DP sur la prolifération, la migration, l'invasion et l'EMT des cellules humaines du cancer du sein MDA-MB-231, cette étude a analysé les cibles moléculaires clés du DP contre le cancer du sein triple négatif, puis a exploré le mécanisme de régulation moléculaire possible du DP inhibant la prolifération, la migration et l'invasion des cellules du cancer du sein triple négatif, dans le but de fournir une base pharmacologique et une référence scientifique pour le traitement du cancer du sein par le DP, et de poser une base théorique scientifique pour le traitement clinique du cancer du sein.

 

Le cancer du sein hautement invasif (TNBC) est sujet aux récidives et aux métastases, présente une forte hétérogénéité et manque de cibles thérapeutiques efficaces. Par conséquent, l'analyse approfondie des mécanismes moléculaires potentiels à l'origine de la migration et de l'invasion du cancer du sein transgénique et le développement de médicaments antitumoraux efficaces et peu toxiques constituent des stratégies efficaces pour le traitement clinique du cancer du sein transgénique. Il a été constaté que de nombreux extraits et principes actifs de la médecine traditionnelle chinoise ont des voies et des cibles multiples, des activités antitumorales très efficaces et peu toxiques. La recherche a montré que le DP peut inhiber l'angiogenèse du cancer du foie en réduisant l'expression de HIF-1 α et du VEGF ; en outre, le DP peut non seulement inhiber la prolifération des cellules humaines du cancer du sein SK-BR-3 et T47D, mais aussi inhiber la prolifération des cellules humaines du cancer du sein MCF-7 et induire l'apoptose des cellules en régulant à la baisse l'expression des protéines liées à l'apoptose P53 et Bcl-2, et en régulant à la hausse l'expression de la protéine x associée à Bcl-2 (Bax). Cette étude a révélé pour la première fois que le DP a une activité pharmacologique contre le TNBC et que le DP peut inhiber la prolifération, la migration et l'invasion des cellules MDA-MB-231, tout en ne montrant aucune toxicité significative pour les cellules épithéliales mammaires normales MCF-10A.

La voie de signalisation PI3K/Akt joue un rôle régulateur important dans la prolifération, l'apoptose, la migration, l'invasion et l'angiogenèse des cellules tumorales malignes. L'activation anormale de la voie de signalisation PI3K/Akt est l'un des facteurs cancérigènes les plus courants. Dans le cancer du sein triple négatif, environ 25%~30% des patientes présentent des mutations d'activation de PI3K/Akt, ce qui signifie que la voie de signalisation PI3K/Akt peut être une cible efficace pour le traitement du cancer du sein triple négatif. Il a été démontré que l'activation de la voie de signalisation PI3K/Akt peut favoriser la prolifération, la migration et l'invasion des cellules de cancer du sein MCF-7 et BT-20, tandis que l'inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt peut induire l'autophagie et l'apoptose des cellules de cancer du sein. Dans cette étude, nous avons constaté que le DP peut réduire les niveaux d'expression des protéines p-PI3K et p-Akt dans les cellules MDA-MB-231, ce qui suggère que le DP peut inhiber l'activation de la voie de signalisation PI3K/Akt dans cette cellule. En outre, GSK-3 est le substrat en aval de PI3K/Akt. GSK-3 est une protéine kinase à sérine/thréonine, qui possède deux sous-types principaux, GSK-3 α et GSK-3 β. GSK-3 α est principalement impliquée dans le processus de métabolisme du glycogène, et GSK-3 β est étroitement liée au processus de cancérologie. Elle est surexprimée dans de nombreux cancers, y compris le cancer du sein. P-Akt peut phosphoryler GSK3 β, favorisant ainsi la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales. Par conséquent, l'inhibition de l'activité de la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3 β est cruciale pour supprimer la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales. Cette étude a observé l'effet du DP sur l'expression de la protéine GSK-3 β dans les cellules MDA-MB-231, et les résultats ont montré que le DP réduisait significativement le niveau d'expression de la protéine p-GSK-3 β dans les cellules MDA-MB-231. On peut en déduire que le mécanisme moléculaire par lequel la DP inhibe la prolifération, la migration et l'invasion des cellules MDA-MB-231 peut être lié au blocage de la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3 β.

Le processus d'EMT est l'un des mécanismes importants de la migration et de l'invasion des cellules tumorales, qui est lié à des changements structurels dans les connexions intercellulaires. Au niveau moléculaire, une diminution de l'expression du marqueur épithélial E-cadhérine et une augmentation de l'expression des marqueurs mésenchymateux N-cadhérine et Vimentine indiquent l'apparition d'un processus d'EMT cellulaire. Au cours du processus d'EMT, les cellules tumorales passent d'un phénotype épithélial non fixé à un phénotype mésenchymateux actif et invasif. Une fois le processus EMT activé, les cellules tumorales subissent une série de changements, notamment la dissolution des jonctions serrées, la rupture de la polarité apicale-basale et le remodelage de la structure du cytosquelette, tous bénéfiques à la migration et à l'invasion des cellules tumorales. Des études in vitro et in vivo sur le TNBC ont montré que l'inhibition de la voie de signalisation Akt/GSK-3 β peut augmenter efficacement l'expression de la E-cadhérine et diminuer les niveaux d'expression de la N-cadhérine et de la Vimentine, inversant ainsi le processus d'EMT. Les résultats de cette étude ont montré que dans les cellules MDA-MB-231, le DP augmente l'expression de la E-cadhérine et diminue les niveaux d'expression de la N-cadhérine et de la Vimentine de manière dose-dépendante, ce qui indique que le DP peut prévenir le processus d'EMT dans cette cellule.

En conclusion, le DP peut inhiber de manière significative la prolifération, la migration, l'invasion et l'EMT des cellules MDA-MB-231, ce qui peut être réalisé en inhibant la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3 β, ce qui fournit une nouvelle base de ciblage pour le DP afin qu'il devienne un nouveau médicament potentiel contre le cancer du sein. Bien que les études actuelles aient montré que le DP exerce son effet anti-cancer du sein par le biais de multiples canaux et cibles, le mécanisme de régulation moléculaire de la prolifération, de la migration et de l'invasion du cancer du sein est complexe, et le mécanisme spécifique de son effet anti-cancer du sein doit faire l'objet d'une exploration plus poussée. En outre, cette étude ne fournit que des preuves expérimentales in vitro de la capacité du DP à inhiber la prolifération, la migration, l'invasion et l'EMT des cellules TNBC en supprimant la voie de signalisation PI3K/Akt/GSK-3 β. Pour mieux révéler le mécanisme moléculaire de l'effet anti-TNBC du DP, il est nécessaire de réaliser d'autres expériences in vivo sur des animaux.