Etude de la pharmacocinétique et de la distribution tissulaire de l'acide hydroxybenzoïque et de son sel de sodium chez la souris et le macaque mangeur de crabe
L'acide p-hydroxybenzoïque (p-HBA) est un acide monophénolique que l'on trouve couramment dans la nature, dans les plantes supérieures, les micro-organismes, les mousses et le sol. Il possède diverses activités pharmacologiques telles que des propriétés antibactériennes, antioxydantes, anti-inflammatoires et anticancéreuses. Des études antérieures ont montré que le p-HBA est le métabolite actif de l'hydroxybenzaldéhyde, un ingrédient actif des légumes moulus, qui exerce des effets anti-colite en inhibant les réactions inflammatoires et en améliorant les lésions de la muqueuse intestinale. Le p-HBA peut donc servir de composé potentiel pour le traitement de la colite ulcéreuse et présente de bonnes perspectives de développement. Cependant, les résultats préliminaires de l'équipe de recherche ont montré que le p-HBA est peu soluble dans l'eau et qu'il s'accompagne d'effets indésirables tels que la splénomégalie, ce qui nuit gravement à son développement ultérieur. L'équipe de recherche a donc mené une étude sur son sel de sodium, le p-hydroxybenzoate de sodium (s-HBA), et a constaté qu'il présentait une bonne stabilité, pas d'effets secondaires évidents et une bonne solubilité dans l'eau. Son pH est proche de la neutralité ou faiblement acide, ce qui facilite son utilisation médicale sans modifier son activité pharmacologique. Du point de vue du métabolisme des médicaments, les médicaments salés sont plus facilement absorbés et utilisés par le corps humain. Parallèlement, afin de mieux comprendre les schémas d'absorption et de distribution du p-HBA et du s-HBA in vivo, cet article a mené une étude systématique sur les caractéristiques pharmacocinétiques et de distribution tissulaire du pHBA et du s-HBA, fournissant ainsi une base scientifique pour le développement et l'utilisation ultérieurs du s-HBA.

 

Cette étude est basée sur des expériences pharmacologiques antérieures et, dans une phase ultérieure, des études pharmacocinétiques seront poursuivies sur des souris atteintes de colite ulcéreuse afin d'étudier les effets de leur état pathologique sur la pharmacocinétique du p-HBA et du s-HBA. Afin de maintenir la cohérence avec les études pharmacologiques, les souris C57BL/6, qui sont les plus proches de la colite humaine en termes d'histopathologie, continueront à être utilisées pour les expériences pharmacocinétiques. Dans l'expérience préliminaire, cette étude a conçu des points d'échantillonnage denses avec une durée d'échantillonnage de 24 heures. Sur la base des résultats de l'expérience préliminaire, des plans expérimentaux ont été réalisés sur la phase d'absorption, la phase de distribution et la phase d'élimination du p-HBA et du s-HBA. La durée d'échantillonnage expérimentale formelle était de 4 heures, avec un total de 8 points d'échantillonnage. Sur la base des expériences pharmacologiques et de sécurité, la dose finale de p-HBA a été fixée à 20mg/kg, et la dose de s-HBA après correction du coefficient de sel était de 20, 50 et 100mg/kg. Dans les études pharmacocinétiques, les deux médicaments ont été administrés à la même dose de 20mg/kg ; dans l'étude de la distribution organisationnelle, les deux médicaments ont été sélectionnés pour la dose optimale. La dose optimale de p-HBA étant de 20mg/kg et celle de s-HBA de 100mg/kg, le p-HBA (20mg/kg) et le s-HBA (100mg/kg) avec une différence de dose de 5 fois ont été choisis pour une administration unique afin d'étudier leur distribution tissulaire. En outre, des expériences pharmacocinétiques du s-HBA chez des macaques mangeurs de crabes ont été conçues. Après conversion de la dose équivalente, les dosages finaux ont été fixés à 4, 10 et 20 mg/kg, avec un temps d'échantillonnage de 6 heures et un total de 13 points temporels.
Le degré d'absorption des médicaments dans l'organisme influe directement sur leur efficacité, et la vitesse d'élimination est étroitement liée à leur durée d'action. D'après les expériences pharmacocinétiques menées sur des souris, le p-HBA et le s-HBA ont tous deux montré de bons processus pharmacocinétiques après administration orale, avec une absorption et une élimination rapides dans le plasma, et aucune accumulation évidente in vivo. À la même dose, la Cmax et l'AUC du s-HBA étaient légèrement supérieures à celles du p-HBA, tandis que le V et le Cl étaient légèrement inférieurs, mais la différence n'était pas statistiquement significative. Cela peut être dû à la faible hydrosolubilité du pHBA, qui, lorsqu'il est dérivé en sels de sodium, augmente considérablement l'hydrosolubilité du s-HBA. Après administration orale, il peut être distribué plus uniformément dans les différentes couches du mucus gastrique et absorbé plus complètement. Le S-HBA présente également de bons processus pharmacocinétiques chez les macaques mangeurs de crabe, et il est rapidement absorbé et éliminé. Sous trois doses d'administration orale, la Cmax et l'AUC0-t du s-HBA chez les souris et les macaques mangeurs de crabe ont montré une bonne relation linéaire avec la dose. En outre, le MRT0-t, le V et le Cl du s-HBA chez les souris étaient légèrement inférieurs à ceux des singes mangeurs de crabe, avec une différence de 2 à 3 fois, et la différence n'était pas trop significative. Dans l'ensemble, le processus du s-HBA chez les rongeurs et les non rongeurs est relativement stable, sans absorption ou élimination spécifique.
Après avoir pénétré dans l'organisme, les médicaments sont transportés vers les différents tissus par le biais du système circulatoire. Les différences de distribution des médicaments dans l'organisme peuvent affecter l'effet thérapeutique, l'accumulation et les effets secondaires toxiques des médicaments. Par conséquent, l'étude de la distribution des médicaments dans les différents tissus est d'une grande importance pour le développement et l'amélioration des médicaments. Les résultats de la distribution organisationnelle ont montré qu'après l'administration de p-HBA et de s-HBA, les deux se distribuent et s'éliminent rapidement dans les tissus, avec des pics concentrés entre 0,03-0,17 heures et une élimination dépassant 80% après 1 heure. Le PHBA est largement distribué dans les tissus, la concentration la plus élevée se trouvant dans les reins et le foie, suivis par les poumons, le cœur et la rate. Ces tissus sont tous des tissus où le flux sanguin est abondant et où les barrières capillaires sont petites, ce qui peut être l'une des raisons de la distribution d'une concentration élevée. En outre, on suppose que le p-HBA peut être principalement excrété par les reins et métabolisé par le foie dans l'organisme ; il peut également être le principal site d'accumulation du médicament, ce qui est cohérent avec la légère toxicité rénale et hépatique observée dans des études antérieures à la dose maximale tolérée de s-HBA. Une certaine concentration de p-HBA a été détectée dans le tissu cérébral, ce qui indique qu'il peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Une situation assez particulière est qu'il y a une différence significative dans la concentration de p-HBA dans le côlon après l'administration de p-HBA et de s-HBA. La distribution tissulaire après l'administration de p-HBA est la suivante : reins>foie>poumons>colon>cœur>plèvre>cerveau, tandis qu'après l'administration de s-HBA, elle est la suivante : reins>foie>poumons>cœur>plèvre>colon>cerveau. La raison n'est pas encore claire, mais elle pourrait être liée au fait que le p-HBA et le s-HBA sont des médicaments potentiels pour le traitement de la colite, alors que le côlon est le principal organe impliqué dans les lésions de la colite. Des expériences ultérieures permettront de le vérifier.
En résumé, le p-HBA et le s-HBA ont de bons processus pharmacocinétiques, avec une absorption et une élimination rapides in vivo. Ils sont largement distribués dans les tissus, la concentration la plus élevée se trouvant dans les reins et le foie, ce qui indique un ciblage des tissus et la capacité de passer la barrière hémato-encéphalique. Tous ces éléments démontrent les perspectives de développement prometteuses du p-HBA et du s-HBA. Des études indiquent que les conditions pathologiques ont un impact sur de multiples processus médicamenteux. L'équipe de recherche va maintenant examiner si la pharmacocinétique et la distribution tissulaire du p-HBA et du s-HBA changent dans des conditions pathologiques, ce qui fournira davantage de références pour des études ultérieures.