A hidroxibenzoesav és nátriumsója farmakokinetikájának és szöveti eloszlásának vizsgálata egerekben és rákevő makákókban
A p-hidroxi-benzoesav (p-HBA) a természetben gyakran előforduló monofenolsav, amely megtalálható magasabb rendű növényekben, mikroorganizmusokban, mohákban és a talajban. Különböző farmakológiai tevékenységekkel rendelkezik, például antibakteriális, antioxidáns, gyulladáscsökkentő és rákellenes tulajdonságokkal. Korábbi tanulmányok megállapították, hogy a p-HBA a hidroxi-benzaldehid aktív metabolitja, az őrölt zöldségek aktív összetevője, amely a gyulladásos reakciók gátlásával és a bélnyálkahártya károsodásának javításával vastagbélgyulladás-ellenes hatást fejt ki. Látható, hogy a p-HBA potenciális vegyületként szolgálhat a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében, és jó fejlesztési kilátásokkal rendelkezik. A kutatócsoport előzetes kutatási eredményei azonban azt mutatták, hogy a p-HBA rossz vízoldhatósággal rendelkezik, és olyan mellékhatások kísérik, mint a splenomegália, ami komolyan befolyásolja a további fejlesztését. Ezért a kutatócsoport vizsgálatot végzett nátriumsóján, a nátrium-p-hidroxibenzoáton (s-HBA), és megállapította, hogy jó a stabilitása, nincsenek nyilvánvaló mellékhatásai és jó a vízoldékonysága. A pH-értéke közel semleges vagy gyengén savas, ami lehetővé teszi az orvosi felhasználást anélkül, hogy a farmakológiai aktivitás megváltozna; A gyógyszer-anyagcsere szempontjából a sózott gyógyszerek könnyebben felszívódnak és hasznosulnak az emberi szervezetben. Ugyanakkor a p-HBA és az s-HBA in vivo felszívódási és eloszlási mintázatának további megértése érdekében ez a tanulmány szisztematikus tanulmányt végzett a pHBA és az s-HBA farmakokinetikájáról és szöveti eloszlási jellemzőiről, tudományos alapot nyújtva az s-HBA további fejlesztéséhez és felhasználásához.

 

Ez a vizsgálat korábbi farmakológiai kísérleteken alapul, és a későbbi szakaszban a farmakokinetikai vizsgálatokat fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő egereken folytatják, hogy megvizsgálják a kóros állapotuk hatását a p-HBA és s-HBA farmakokinetikájára. A farmakológiai vizsgálatokkal való összhang fenntartása érdekében a farmakokinetikai kísérletekhez továbbra is C57BL/6 egereket használunk, amelyek szövettani szempontból leginkább hasonlítanak az emberi vastagbélgyulladáshoz. Az előzetes kísérletben ez a vizsgálat sűrű mintavételi pontokat tervezett 24 órás mintavételi időtartammal. Az előzetes kísérlet eredményei alapján kísérleti terveket végeztek a p-HBA és az s-HBA felszívódási, eloszlási és eliminációs fázisára vonatkozóan. A hivatalos kísérleti mintavétel időtartama 4 óra volt, összesen 8 mintavételi ponttal. A farmakológiai és biztonsági kísérletek alapján a p-HBA végső dózisát 20mg/kg-ban határozták meg, az sHBA dózisa pedig a só együttható korrekciója után 20, 50 és 100mg/kg volt. A farmakokinetikai vizsgálatokban a két gyógyszert azonos dózisban, 20mg/kg-ban adták be; a szervezeti eloszlás vizsgálatában mindkét gyógyszert az optimális dózisnak megfelelően választották ki. Mivel a p-HBA optimális dózisa 20mg/kg, az s-HBA optimális dózisa pedig 100mg/kg volt, a p-HBA (20mg/kg) és az sHBA (100mg/kg) 5-szörös dóziskülönbséggel egyszeri beadásra választották ki a szöveti eloszlásuk vizsgálatához. Ezen túlmenően az s-HBA farmakokinetikai kísérleteket terveztek rákevő makákókon. Az egyenértékű dózisok átalakítása után a végső dózisokat 4, 10 és 20mg/kg-ban határozták meg, 6 órás mintavételi idővel és összesen 13 időpontban.
A gyógyszerek felszívódásának mértéke a szervezetben közvetlenül befolyásolja a hatékonyságukat, és a kiürülés sebessége szorosan összefügg a hatásuk időtartamával. Az egereken végzett farmakokinetikai kísérletek alapján mind a p-HBA, mind az s-HBA jó farmakokinetikai folyamatokat mutatott orális beadást követően, gyors felszívódással és eliminációval a plazmában, és nem volt nyilvánvaló felhalmozódás in vivo. Ugyanazon dózis mellett az s-HBA Cmax és AUC értékei kissé magasabbak voltak, mint a p-HBA-é, míg a V és Cl értékei kissé alacsonyabbak voltak, de a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Ez a pHBA rossz vízoldékonyságának tudható be, amely nátriumsóvá alakítva jelentősen megnöveli az s-HBA vízoldékonyságát. Orális beadás után egyenletesebben oszlik el a gyomornyálkahártya különböző rétegeiben és teljesebben felszívódik. Az s-HBA jó farmakokinetikai folyamatokat mutat rákevő makákókban is, és gyorsan felszívódik és eliminálódik; három adag orális adagolás mellett az s-HBA Cmax és AUC0-t értéke egerekben és rákevő majmokban jó lineáris kapcsolatot mutatott az adaggal. Ezenkívül az s-HBA MRT0-t, V és Cl értékei egerekben kissé alacsonyabbak voltak, mint a rákevő majmokban, a különbség 2-3-szoros volt, és a különbség nem volt túl jelentős. Összességében az s-HBA folyamata rágcsálókban és nem rágcsálókban viszonylag stabil, nincs specifikus felszívódás vagy elimináció.
A szervezetbe való bejutás után a gyógyszerek a keringési rendszeren keresztül a különböző szövetekbe kerülnek. A gyógyszerek szervezetben való eloszlásának különbségei miatt ez befolyásolhatja a gyógyszerek terápiás hatását, felhalmozódását és toxikus mellékhatásait. Ezért a gyógyszerek különböző szövetekben való eloszlásának tanulmányozása nagy jelentőséggel bír a gyógyszerfejlesztés és -javítás szempontjából. A szervezeti eloszlási eredmények azt mutatták, hogy a p-HBA és az s-HBA beadása után mindkettő gyorsan eloszlott és eliminálódott a szövetekben, a csúcsidő 0,03-0,17 óra között koncentrálódott, és az elimináció 1 óra elteltével meghaladta a 80% értéket. A PHBA széles körben eloszlik a szövetekben, a legmagasabb koncentráció a vesében és a májban, majd a tüdőben, a szívben és a lépben. Ezek a szövetek mind olyan szövetek, amelyekben bőséges a véráramlás és kicsi a kapilláris gát, ami a magas koncentráció eloszlásának egyik oka lehet. Ezenkívül feltételezhető, hogy a p-HBA elsősorban a vesékben választódik ki és a májban metabolizálódik a szervezetben; ez lehet a gyógyszer felhalmozódásának fő helye is, ami összhangban van a korábbi vizsgálatokban az s-HBA maximálisan tolerált dózisánál megfigyelt enyhe vese- és májtoxicitással. A p-HBA bizonyos koncentrációját kimutatták az agyszövetben, ami arra utal, hogy átjuthat a vér-agy gáton. Meglehetősen különleges helyzet, hogy a p-HBA és az s-HBA beadása után jelentős különbség mutatkozott a p-HBA koncentrációjában a vastagbélben. A p-HBA beadása után a szöveti eloszlás mérete a következő: vese>máj>tüdő>daganat>szív>lép>agy, míg az s-HBA beadása után a következő: vese>máj>tüdő>szív>lép>daganat>agy. Ennek oka még nem tisztázott, ami összefügghet azzal, hogy a p-HBA és az s-HBA potenciális gyógyszerek a vastagbélgyulladás kezelésére, míg a vastagbél a vastagbél elváltozásokban érintett fő szerv. A későbbi kísérletek ezt tovább fogják ellenőrizni.
Összefoglalva, mind a p-HBA, mind az s-HBA jó farmakokinetikai folyamatokkal rendelkezik, gyors felszívódással és eliminációval in vivo. Széles körben eloszlanak a szövetekben, a legmagasabb koncentrációjuk a vesében és a májban van, ami a szöveti célzásra és a vér-agy gáton való átjutás képességére utal. Mindezek a p-HBA és s-HBA ígéretes fejlesztési kilátásait mutatják. Vannak tanulmányok, amelyek arra utalnak, hogy a kóros állapotok több gyógyszerfolyamatra is hatással vannak. A kutatócsoport most azt vizsgálja, hogy a p-HBA és az s-HBA farmakokinetikája és szöveti eloszlása változik-e patológiás körülmények között, ami további hivatkozási alapot nyújt a későbbi vizsgálatokhoz.