L'effet du magnolol régulant la voie de signalisation SIRT3/AMPK/mTOR sur l'équilibre immunitaire Th17/Treg chez les souris atteintes de colite ulcéreuse
La colite ulcéreuse (CU) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin associée à une dysbiose du microbiote intestinal. À l'heure actuelle, bien que les traitements médicamenteux (notamment l'acide 5-aminosalicylique, les corticostéroïdes, les immunosuppresseurs, les produits biologiques et les probiotiques) puissent soulager les symptômes, ces traitements sont limités par des taux de récurrence élevés et des effets secondaires inévitables (tels que nausées, vomissements, suppression de la moelle osseuse, infection et risque de cancer). Il est donc urgent de développer de nouvelles thérapies efficaces pour la RCH. Les facteurs génétiques, l'environnement intestinal, la réponse immunitaire, l'apoptose cellulaire et l'infection sont tous associés à la RCH. Selon les rapports, les patients atteints de RCH présentent un microbiote intestinal altéré, ce qui entraîne une perméabilité accrue de la barrière cellulaire épithéliale intestinale et déclenche des réponses inflammatoires intestinales. Au cours de la progression de la RCH, les cellules T helper 17 (Th17) qui provoquent l'inflammation augmentent généralement, tandis que les cellules T régulatrices (Treg) qui inhibent l'inflammation diminuent. La régulation de l'équilibre Th17/Treg par la modulation du microbiote intestinal peut traiter la RCH. Par conséquent, la régulation de l'équilibre Th17/Treg est devenue une cible importante pour le traitement de la RCH.

L'extrait d'osmanthus est un produit naturel largement présent dans diverses plantes telles que les chrysanthèmes, les poivrons et la pérille. Il a des effets anti-inflammatoires, antioxydants, antitumoraux et antiviraux. De plus en plus de preuves suggèrent que le magnolol peut réduire la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-6, inhibant ainsi les réponses inflammatoires. Il a été utilisé dans le traitement de maladies liées à l'inflammation, y compris la RCH. Selon les rapports, la lutéoline a un effet régulateur sur le microbiote intestinal et peut avoir un impact efficace sur le traitement de la RCH en ajustant la composition et la structure du microbiote intestinal. Cependant, on ne sait toujours pas si le magnolol peut réguler l'équilibre Th17/Treg dans la RCH.

L'équilibre dynamique entre les cellules Treg et Th17 est régulé par de multiples voies de signalisation, parmi lesquelles la voie de signalisation AMPK (AMP activated protein kinase) / mTOR (mammalian target of rapamycin) est l'une des voies de régulation les plus importantes. La recherche a montré qu'en augmentant le niveau de phosphorylation de l'AMPK et en réduisant le niveau de phosphorylation de mTOR, la différenciation des cellules Th17/Treg humaines peut être régulée, et cet effet peut être bloqué par l'inhibiteur de signalisation AMPK, le composé C. Dans le modèle de RCH induit par le sulfate de dextran sodique (DSS), l'augmentation de la phosphorylation de l'AMPK peut réduire l'expression de mTOR et les niveaux de diverses cytokines inflammatoires, ce qui entraîne une réduction de la différenciation des cellules Th17. Le régulateur d'information silencieux 3 (SIRT3) est un gène anti-inflammatoire et suppresseur de tumeur qui interagit avec le microbiote intestinal pendant la tumorigenèse du côlon. Il a été rapporté que les souris déficientes en SIRT3 sont très sensibles à la colite et au développement de tumeurs. Conseil : La SIRT3 peut être associée à la progression de la RCH. Par ailleurs, SIRT3 est également un régulateur en amont de la voie AMPK/mTOR, et sa surexpression peut augmenter la phosphorylation de l'AMPK et diminuer la phosphorylation de la mTOR, inhibant ainsi l'inflammation. Une étude récente a montré que le magnolol peut augmenter l'expression de la SIRT3 et prévenir les lésions cérébrales dues à l'ischémie-reperfusion en régulant la voie de signalisation SIRT3/AMPK/mTOR. Par conséquent, cette étude vise à explorer si l'effet protecteur du magnolol sur la RCH est lié à l'équilibre immunitaire Th17/Treg, et à analyser son mécanisme, afin de clarifier l'effet protecteur du magnolol sur la RCH et de fournir des références pour le traitement de la RCH et l'application du magnolol.

Ces dernières années, la médecine traditionnelle chinoise a été largement utilisée pour le traitement de la RCH. Un nombre croissant d'études indiquent que la médecine traditionnelle chinoise joue un rôle important dans la régulation du microbiote intestinal pendant le traitement de la RCH. Osmanthus fragrans est l'un des bioflavonoïdes les plus étudiés. Les flavonoïdes sont des composés naturels à faible toxicité et, jusqu'à présent, leur utilisation n'a pas été associée à des effets secondaires graves, ce qui les rend très sûrs. Dans cette étude, l'effet du magnolol sur l'UC induite par le DSS a été étudié in vivo. Nos résultats indiquent que le magnolol a un effet significatif sur la RCH, qui peut être démontré par la perte de poids, le score DAI, la réduction de la nécrose de la muqueuse et l'infiltration des cellules inflammatoires. Ces résultats concordent avec ceux de recherches antérieures et confirment une fois de plus l'effet protecteur du magnolol sur la RCH.
Des études antérieures ont montré que la lutéoline peut inhiber la réponse Th17 dans les maladies auto-immunes médiées par les cellules T. Elle peut également exercer des effets anti-inflammatoires en incitant les cellules CD4+CD25- à se transformer en cellules Treg. Des rapports indiquent également que la lutéoline peut inhiber la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-1 β, l'IL-6 et l'IL-17 chez les souris modèles de la RCH ; les dérivés de l'osmanthus peuvent exercer des effets protecteurs in vivo dans les modèles de RCH induits par le DSS en réduisant les niveaux de cellules Th1, Th2 et Th17. Nous avons également étudié l'effet du magnolol sur l'équilibre Th17/Treg, qui est l'un des mécanismes importants sous-jacents à la progression de la RCH. Dans cette étude, nous avons constaté une diminution significative du pourcentage de cellules Treg et une augmentation significative du pourcentage de cellules Th17 dans les lymphocytes spléniques de souris atteintes de RCH. Le rapport Th17/Treg chez les souris atteintes de RCH est gravement déséquilibré. La rate est un organe immunitaire important, et le DSS peut induire un dysfonctionnement immunitaire chez les souris RCH, conduisant à une splénomégalie compensatoire. La lutéoline peut réduire l'indice de la rate et atténuer la colite induite par le DSS chez les souris. Cette étude confirme le déséquilibre Th17/Treg significatif dans les lymphocytes spléniques des souris atteintes de RCH, ce qui est cohérent avec la RCH humaine.
Le processus de différenciation des cellules Th17 est médié par la régulation transcriptionnelle de ROR γ t. Les cellules Th17 produisent des cytokines pro-inflammatoires, notamment IL-17, IL-21, IL-22, IL-23 et IL-25, qui contribuent à la progression de la RCH. La différenciation des Tregs est régulée par Foxp3, et les Tregs matures expriment des niveaux élevés de Foxp3. En outre, les Tregs sécrètent des cytokines inhibitrices, notamment l'IL-10, l'IL-35 et le TGF-β, qui peuvent supprimer les réponses immunitaires adaptatives et innées. La recherche a montré que l'augmentation des cellules Th17 produit des niveaux élevés d'IL-17 et d'IL-23, favorisant ainsi l'inflammation. En revanche, la différenciation des cellules Treg est inhibée, ce qui entraîne une diminution des cytokines immunosuppressives, dont l'IL-10. L'amélioration du déséquilibre Th17/Treg peut contribuer à rétablir l'homéostasie immunitaire intestinale et à réduire la RCH. Cette étude a montré que la cytokine anti-inflammatoire IL-10 était augmentée et que les cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-17 et IL-23 étaient diminuées dans le groupe lutéoline : L'intervention du magnolol a amélioré le déséquilibre Th17/Treg dans le modèle UC induit par le DSS, en accord avec les études précédentes ; En outre, une analyse plus poussée a montré que le magnolol diminuait significativement ROR γ t et augmentait Foxp3 chez les souris UC. En raison de la corrélation positive entre ROR γ t et la différenciation des cellules Th17, et de la corrélation positive entre Foxp3 et la différenciation des cellules Treg, les résultats de notre recherche démontrent que le magnolol contribue à l'équilibre de la différenciation des cellules Th17/Treg.
La différenciation des cellules Th17/Treg est régulée par deux voies principales de détection des nutriments, AMPK et mTOR. La SIRT3 est une désacétylase efficace, dont il a été démontré qu'elle active la voie AMPK/mTOR pour promouvoir l'autophagie, tandis que la déficience en SIRT3 peut inhiber la voie AMPK/mTOR. Dans cette étude, nous avons observé que les niveaux de protéine SIRT3 et le rapport p-AMPK/AMPK dans le tissu du côlon des souris atteintes de RCH étaient significativement inférieurs à ceux des souris normales, tandis que le rapport p-mTOR/mTOR était significativement supérieur à celui des souris normales, ce qui indique une déficience de SIRT3 chez les souris atteintes de RCH et une inhibition de l'activation de l'AMPK. Osmanthus fragrans peut réguler l'activité de l'AMPK en modulant l'expression des protéines régulatrices du silencing. L'étude de Liu et al. a montré que le magnolol peut augmenter la transduction de la SIRT3, activer la voie SIRT3/AMPK/mTOR et atténuer les lésions ischémiques cérébrales. Par conséquent, nous supposons que l'effet du magnolol sur l'équilibre Th17/Treg chez les souris UC peut être lié à la voie SIRT3/AMPK/mTOR. Les résultats du Western blot ont montré que le magnolol peut augmenter le niveau de la protéine SIRT3 dans le tissu du côlon des souris RCH, augmenter le niveau de phosphorylation de l'AMPK et diminuer le niveau de phosphorylation de mTOR, ce qui confirme notre hypothèse. Le 3-TYP est un inhibiteur sélectif de la SIRT3 et il a été rapporté qu'il inhibe l'expression de la SIRT3. Dans cette étude, afin de clarifier davantage le mécanisme de protection du magnolol sur les souris UC, nous avons combiné l'intervention du magnolol avec le 3-TYP. Les résultats ont montré que le 3-TYP pouvait inhiber de manière significative l'activation de l'AMPK et affaiblir de manière significative l'effet du magnolol sur l'équilibre de différenciation des cellules Th17/Treg chez les souris atteintes de RCH. Conseil : L'extrait d'osmanthus peut favoriser l'équilibre Th17/Treg chez les souris atteintes de RCH en activant la voie SIRT3/AMPK/mTOR.
En résumé, le magnolol peut améliorer le déséquilibre Th17/Treg dans les modèles de souris UC induits par le DSS, et son mécanisme d'action peut être lié à l'activation de la voie SIRT3/AMPK/mTOR. Cette étude a exploré de manière préliminaire le mécanisme protecteur du magnolol sur les souris atteintes de RCH du point de vue de l'équilibre Th17/Treg, indiquant que le magnolol pourrait être un ingrédient candidat efficace pour traiter l'inflammation intestinale, fournissant une méthode de traitement prometteuse pour la RCH et orientant les recherches futures sur le mécanisme d'amélioration de la RCH par le magnolol. Par exemple, la voie SIRT3/AMPK/mTOR régule l'autophagie, et la question de savoir si le rôle du magnolol dans la RCH est lié à l'autophagie sera étudiée plus avant dans le cadre de recherches futures. En outre, l'expérimentation animale est un maillon essentiel de la recherche préclinique, et dans les études futures, une analyse approfondie de la toxicité et de la sécurité du magnolol sera réalisée, jetant les bases de la promotion de la recherche préclinique et de l'application clinique des médicaments.