Etude de l'implication de la glycolyse dans la régulation de l'inhibition de la prolifération des cellules de leucémie myéloïde chronique par le céramide
La leucémie myélogène chronique (LMC) est une leucémie proliférative clonale des cellules de la moelle osseuse, représentant environ 15% des cas de leucémie chez l'adulte. Son taux d'incidence annuel est de 2/100 000, élevé chez les personnes âgées de 50 à 55 ans. La leucémie myéloïde chronique est une tumeur associée à la formation de la protéine de fusion BCR-ABL1 par translocation du chromosome Philadelphie. Actuellement, les médicaments ciblés sur les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont principalement utilisés pour le traitement, ce qui peut améliorer de manière significative le pronostic des patients atteints de LMC. Cependant, il existe toujours un problème de récurrence de la résistance aux ITC causée par l'instabilité du gène de la tyrosine kinase de l'oncogène BCR-ABL1. La médecine traditionnelle chinoise a des effets thérapeutiques sur la LMC, tels que l'amélioration de l'efficacité de la chimiothérapie et de la fonction immunitaire de l'organisme. La découverte de composés principaux anti-LCM dans la médecine traditionnelle chinoise et l'analyse de leurs mécanismes d'action peuvent fournir de nouvelles idées et une base expérimentale pour le traitement de la LMC.

Le rocaglamide (RocA), dérivé des branches et des feuilles de la plante de médecine traditionnelle chinoise Spartina alterniflora, est un produit naturel contenant un squelette cyclopentane benzofurane. Il a des fonctions telles que la prévention et le traitement des maladies respiratoires comme la toux et l'asthme, les maladies inflammatoires de la peau, les effets anti-inflammatoires, la réduction des dommages causés par les médicaments, la neuroprotection et les effets anti-tumoraux. Des études antérieures ont montré que le céramide inhibe la croissance et la prolifération des cellules tumorales à des concentrations nanomolaires. Son mécanisme antitumoral implique principalement l'inhibition des facteurs d'initiation de la traduction eIF4E et eIF4A des cellules tumorales, le blocage du cycle cellulaire par l'activation de la voie du point de contrôle ATM/ATR-Chk1/CHK2, et l'activation des cellules tumorales sans affecter les voies MAPK p38 et JNK des cellules normales. Des études récentes ont montré que le sulfamide peut améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et la sensibilité des cellules leucémiques. De nombreuses études ont montré que le sulfamide a un grand potentiel en tant que composé de petite molécule candidat pour le développement de médicaments antitumoraux.

Certaines cellules tumorales subissent des changements métaboliques pour répondre à leurs besoins énergétiques et biosynthétiques pour la survie et la prolifération rapide, et les niveaux accrus de glycolyse aérobie (c'est-à-dire l'effet Wolberg) sont l'un des marqueurs métaboliques des cellules tumorales. La glycolyse aérobie est devenue une cible importante pour l'intervention sélective dans la leucémie. Il n'est pas clair si le sulfamide inhibe la prolifération de la LMC en régulant la glycolyse de la LMC. Cet article utilise la lignée cellulaire K562 de la LMC comme modèle cellulaire pour étudier les effets du céramide sur la prolifération et la glycolyse des cellules de la LMC et explorer le rôle régulateur de la glycolyse aérobie dans l'inhibition de la prolifération des cellules de la LMC par le céramide.
Le mélitamide est une substance active extraite de l'orchidée du riz qui a des effets anti-tumoraux. Cet article étudie si le sulfamide inhibe la prolifération des cellules K562 par le biais de la glycolyse aérobie. Les résultats du test MTT ont montré que la croissance et la prolifération des cellules K562 étaient significativement inhibées par le mélitamide en fonction du temps et de la concentration, et que sa CI50 pour l'inhibition de la prolifération des cellules K562 atteignait le niveau nanomolaire. L'utilisation de la technologie de cytométrie de flux a démontré que l'azépam inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules K562, en bloquant la phase G2/M du cycle cellulaire.
Les cellules tumorales présentent encore des niveaux élevés d'absorption de glucose, de glycolyse et de lactate dans des conditions aérobies, connues sous le nom d'effet Warburg. Le facteur de transcription c-Myc est largement impliqué dans la régulation des fonctions cellulaires telles que la prolifération et la survie des cellules, le remodelage des tissus et l'angiogenèse, et initie également la reprogrammation métabolique des cellules tumorales. c-Myc régule à la hausse les transporteurs de glucose et la quasi-totalité des enzymes glycolytiques, favorisant ainsi le métabolisme du glucose dans les cellules tumorales. Le glucose marqué au 13C a montré que c-Myc favorise la consommation de glucose dans le lymphome de Burkitt et le cancer du foie induit par c-Myc. Les recherches ont montré que c-Myc favorise la sécrétion de lactate, qui n'est pas seulement une substance métabolique impliquée dans la glycolyse, mais qui participe également à la promotion de l'angiogenèse, de la fuite immunitaire, de la migration cellulaire, de la demande métabolique et d'autres effets cancérigènes. Nous avons constaté, en soumettant les cellules K562 à un traitement de privation de glucose, que l'élimination du glucose réduisait le niveau de production de lactate et le niveau d'expression protéique de c-Myc, et ne favorisait pas la prolifération des cellules K562. Cela confirme que la croissance et la prolifération des cellules K562 dépendent de l'apport de glucose, ce qui reflète la corrélation entre les niveaux de c-Myc et les niveaux de glucose dans les cellules K562. Dans des conditions d'inanition, il a été constaté que le taux d'inhibition relatif du formamide sur les cellules K562 après l'élimination du glucose était inférieur à celui du groupe ayant ajouté du glucose. Par conséquent, on suppose que l'inhibition de la croissance des cellules K562 par le formamide dépend partiellement du glucose, ce qui signifie que le formamide ne peut pas induire davantage d'inhibition de la croissance dans les cellules K562 sans apport de glucose. Le mélitamide a également réduit de manière significative la consommation de glucose et les niveaux de production de lactate dans le surnageant des cellules K562, ce qui indique que le mélitamide a inhibé la glycolyse aérobie dans les cellules K562.
L'hexokinase 2 (HK2) est une enzyme clé spécifique de la glycolyse des cellules tumorales, qui peut se lier à la membrane mitochondriale externe pour maintenir la glycolyse aérobie à grande vitesse des cellules tumorales et fournir l'énergie nécessaire à la prolifération rapide des cellules tumorales. Les chercheurs ont confirmé que HK2 joue un rôle important dans l'apparition et le développement du cancer du sein, du cancer du poumon et d'autres tumeurs en utilisant des modèles de souris ; L'hexokinase 1 (HK1) est largement exprimée dans les tissus adultes et est considérée comme un sous-type d'hexokinase à usage domestique ; La phosphofructokinase P (PFKP) joue un rôle crucial dans l'initiation et la métastase du cancer. Certaines études ont montré que la PFKP pourrait être un marqueur diagnostique ou une cible médicamenteuse pour le cancer du sein et le cancer du poumon ; la pyruvate kinase 2 (PKM2) est exprimée dans toutes les cellules ayant un taux élevé de synthèse d'acide nucléique, telles que les cellules normales en prolifération, les cellules embryonnaires et surtout les cellules tumorales ; la lactate déshydrogénase A (LDHA) catalyse la transformation mutuelle du pyruvate et de l'acide lactique-L. Le taux de LDHA dans de nombreuses tumeurs humaines est très élevé. Le niveau de LDHA de nombreuses cellules tumorales humaines est plus élevé que celui des cellules normales. L'inhibition de la LDHA peut réduire la prolifération des cellules tumorales telles que le cancer de la tête et du cou, le cancer du pancréas, le cancer du col de l'utérus et le cancer de la prostate. Nous avons analysé les effets du céramide sur les niveaux d'expression protéique de HK2, HK1, PFKP, PKM2, LDHA et du facteur de transcription oncogène c-Myc dans les cellules K562 et avons constaté que le céramide régulait à peine les niveaux d'expression protéique de HK1, PFKP, PKM2 et LDHA, mais diminuait de manière significative les niveaux d'expression protéique de c-Myc et de HK2. Nous supposons que la mélinamide exerce son activité anti-K562 en régulant à la baisse c-Myc et HK2 et en inhibant les voies de la glycolyse aérobie. La relation de régulation entre c-Myc et HK2 doit faire l'objet d'un examen plus approfondi.