Mécanisme de la crocine régulant la voie NLRP3 et inhibant la transition épithélio-mésenchymateuse dans le traitement de la néphropathie diabétique
La néphropathie diabétique est une complication fréquente du diabète, qui entraîne des lésions de la structure et de la fonction rénales, se manifestant principalement par une dilatation mésangiale glomérulaire, une fibrose tubulo-interstitielle, un épaississement de la membrane basale glomérulaire, etc. et qui évolue finalement vers une insuffisance rénale terminale. La maladie rénale chronique a un début caché, une progression rapide, un mécanisme complexe et un mauvais pronostic. Le traitement de la médecine occidentale se concentre principalement sur le contrôle de la glycémie, de la tension artérielle et des lipides sanguins, mais la progression de la maladie ne ralentit pas, ce qui affecte gravement la qualité de vie des patients. En outre, le taux d'incidence de la maladie de Parkinson augmentant d'année en année en Chine, la maladie a entraîné d'énormes charges économiques et sociales, et des médicaments efficaces pour traiter la maladie de Parkinson doivent être mis au point de toute urgence.
Les principes actifs de la médecine traditionnelle chinoise présentent des avantages significatifs pour retarder la progression de la maladie rénale diabétique. Le glycoside d'épimède peut atténuer l'inflammation des tissus rénaux et retarder la progression de la maladie rénale diabétique (MRD) en inhibant la voie du facteur nucléaire kappaB (NF - κ B). La silymarine peut activer la voie de la protéine kinase B (Akt) pour améliorer la maladie rénale diabétique. L'hypéricine peut améliorer la maladie de DKD chez la souris en favorisant la polarisation des macrophages du phénotype M1 au phénotype M2 et la différenciation des cellules CD4+T en populations de cellules T auxiliaires 2 (Th2) et de cellules T régulatrices (Treg). Le composant bioactif de la réglisse, les flavonoïdes de réglisse, peut améliorer la néphropathie diabétique en inhibant la mort ferreuse et la voie du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)/Akt/extracellular signal regulated kinase (ERK). La paeoniflorine peut inhiber divers facteurs inflammatoires tels que l'interleukine-1 bêta (IL-1 β), réduire l'expression protéique de la Janus kinase 2 phosphorylée (p-JAK2) et du transducteur de signal et activateur de transcription 3 phosphorylé (p-STAT3) dans les cellules rénales, atténuer l'inflammation des tissus rénaux et la réponse à l'autophagie, et protéger les reins.
La crocine (CRO) est le principal ingrédient actif de la médecine traditionnelle chinoise, le safran, qui a divers effets tels que l'anti-inflammation et l'antioxydation. Des études ont montré que la CRO peut atténuer la maladie de DKD en inhibant le stress oxydatif et la réponse inflammatoire. D'autres études ont également montré que l'ORC pouvait inhiber l'activation de la voie NLRP3 dans les cardiomyocytes. Cependant, on ne sait pas s'il peut traiter la maladie de DKD en inhibant l'activation de la protéine 3 associée au domaine de la protéine thermique du récepteur NOD (NLRP3) et en supprimant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Par conséquent, cette étude a établi un modèle de souris DKD pour étudier l'effet thérapeutique de l'ORC sur les souris DKD, et a étudié le mécanisme de l'ORC dans le traitement de la DKD du point de vue des voies de l'EMT et de la NLRP3.

La maladie rénale chronique est une maladie microvasculaire causée par le diabète, qui entraîne une glomérulosclérose, un épaississement de la membrane basale et une fibrose de l'interstitium rénal. C'est une cause importante d'insuffisance rénale terminale. Le taux d'incidence croissant d'année en année est devenu un fardeau médical important. L'utilisation de modèles animaux pour étudier la maladie rénale terminale est propice au développement de nouveaux médicaments, améliorant ainsi la qualité de vie des patients et réduisant le fardeau social. La combinaison du régime alimentaire HFD et de l'injection de STZ est une méthode classique pour modéliser la maladie de DKD, et après une modélisation réussie, les symptômes sont similaires à ceux des patients DKD. Le principe est principalement lié à l'induction de la résistance à l'insuline chez les souris par le régime HFD et à l'induction de la nécrose des cellules bêta du pancréas et des lésions rénales par l'injection de STZ. L'UTP, la Cr et l'azote uréique sanguin sur 24 heures sont couramment utilisés pour évaluer la fonction de filtration glomérulaire, et des niveaux élevés indiquent un dysfonctionnement rénal. Dans cette étude, les souris DKD présentaient des lésions rénales sévères, notamment une augmentation des glomérules, une infiltration inflammatoire du tissu tubulo-interstitiel rénal accompagnée d'une fibrose, ce qui indique que la modélisation a réussi. Après l'intervention de l'ORC, les symptômes susmentionnés ont été améliorés, l'ORC à haute dose montrant l'effet d'amélioration le plus significatif, et le degré d'amélioration était similaire à celui du médicament positif MCC950. D'autres études ont montré que l'intervention de l'ORC à une dose de 25mg/kg peut améliorer efficacement la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine.
L'EMT est la cause directe de la fibrose rénale et de la protéinurie, et joue un rôle important dans le développement de la maladie coronarienne. Des études ont montré que l'ORC peut inhiber l'EMT dans le foie et améliorer la fibrose hépatique. C'est pourquoi la présente étude examine plus avant si l'ORC peut améliorer l'EMT rénale. Dans cette étude, l'expression de E-cad dans les reins des souris DKD était régulée à la baisse, tandis que l'expression de VIM, α - SMA et TGF - β 1 était régulée à la hausse, ce qui indique une exacerbation de l'EMT dans les reins des souris DKD. E-cad est le principal marqueur des cellules épithéliales, qui joue un rôle dans le maintien de la polarité des cellules épithéliales et de l'adhésion intercellulaire. Les cellules interstitielles expriment principalement VIM, α - SMA, et TGF - β 1, parmi lesquelles TGF - β 1 a un fort effet pro fibrotique. De nombreuses études ont confirmé que le TGF-β 1 est fortement exprimé dans le tissu rénal de la maladie de DKD. Au cours du processus d'EMT, la diminution ou la disparition des molécules d'adhésion des cellules épithéliales et des composants du cytosquelette entraîne une transformation phénotypique des cellules épithéliales, qui deviennent des marqueurs des cellules stromales. Sous l'effet de divers stimuli, les cellules épithéliales différenciées subissent une transformation phénotypique pour former un grand nombre de fibroblastes et de myofibroblastes, ce qui favorise le développement de la fibrose rénale. Les résultats de cette étude ont montré que l'ORC peut réguler à la hausse l'expression de E-cad, réguler à la baisse l'expression de VIM, α - SMA, et TGF - β 1, et jouer un bon rôle inhibiteur dans le développement de l'EM rénal. En outre, il a été démontré que l'ORC inhibe l'EMT dans les cellules tumorales par le biais de la voie MAPK/ERK. La voie MAPK/ERK est également un facteur important conduisant à la fibrose rénale dans la maladie rénale diabétique. À l'avenir, l'effet inhibiteur de l'ORC sur la fibrose rénale induite par la voie MAPK/ERK pourrait faire l'objet d'une étude plus approfondie, afin de trouver de nouvelles cibles pour l'ORC dans l'inhibition de l'EMT.
Les lésions de l'EMT sont dynamiques et réversibles, et des études ont montré que la voie NLRP3 est impliquée dans la régulation de la transition phénotypique. Dans cette étude, l'inflammasome NLRP3 était fortement exprimé dans les reins des souris DKD, exacerbant la réponse inflammatoire dans les reins des souris DKD. L'inflammasome NLRP3 est un complexe protéique composé de NLRP3, d'ASC et de caspase-1. L'activation de l'inflammasome NLRP3 joue un rôle important en amont de la maladie de DKD. Lorsque NLRP3 est activé, il favorise l'assemblage des composants de l'inflammasome NLRP3 (NLRP3, ASC, caspase-1), activant ainsi la pro-caspase-1 pour former une caspase-1 nettoyée active, qui clive et fait mûrir les facteurs inflammatoires IL-1 β et IL-18. L'IL-1 β mature peut stimuler la synthèse du TGF - β 1, qui est un facteur clé dans le développement de l'EMT. Le TGF - β 1 peut favoriser la synthèse de divers composants protéiques de la matrice extracellulaire et empêcher leur dégradation, exacerbant ainsi le processus d'EMT rénale et accélérant la formation de la fibrose rénale. En outre, des études ont montré que l'expression de l'α - SMA chez les souris knockout NLRP3 est significativement réduite. La surexpression de NLRP3 inhibe l'expression de E-cad et favorise l'expression de α - SMA, tandis qu'il a été démontré que VIM favorise l'activation de NLRP3. Tous ces éléments suggèrent qu'il existe un effet régulateur mutuel entre NLRP3 et l'EMT, et que l'inhibition de NLRP3 peut atténuer de manière significative l'EMT rénale. Cette étude a montré que l'intervention de l'ORC inhibe efficacement l'expression des facteurs liés à l'inflammasome NLRP3, exerçant ainsi de bons effets anti-inflammatoires, tout en exerçant également des effets anti-EMT. L'activation de NLRP3 nécessite l'implication de deux signaux. Tout d'abord, le facteur de transcription NF - κ B est activé et entre dans le noyau, favorisant l'expression de gènes tels que NLRP3 et IL-1 β (premier signal) ; ensuite, sous la stimulation de facteurs tels que K+ et ROS, l'assemblage de l'inflammasome NLRP3 (deuxième signal) est initié. Il est intéressant de noter que des études antérieures ont montré l'effet inhibiteur de l'ORC sur NF - κ B. Par conséquent, la question de savoir si l'ORC peut supprimer l'EMT induite par NLRP3 et améliorer la maladie de DKD en inhibant NF - κ B (le premier signal) peut devenir une orientation de recherche future. L'ORC peut inhiber l'activation de NLRP3 et améliorer la péritonite en réduisant la production d'espèces réactives de l'oxygène par les mitochondries. Par ailleurs, les fonctions antioxydantes et de réparation mitochondriale de l'ORC ont été rapportées dans divers modèles. D'autres recherches sont donc nécessaires pour confirmer si l'ORC peut améliorer l'EMT du modèle DKD en réduisant la production d'espèces réactives de l'oxygène mitochondrial, bloquant ainsi l'activation du second signal de NLRP3 et inhibant son activation. En outre, cette étude a choisi l'inhibiteur de NLRP3 MCC950 comme contrôle positif et a constaté que l'ORC exerçait des effets anti-inflammatoires similaires à ceux du MCC950. En résumé, l'ORC peut finalement atténuer la maladie de DKD en inhibant la voie NLRP3 pour supprimer l'EMT.