Exploración del mecanismo anti-cáncer de mama de Taro acuminata basado en UPLC-Q-TOF-MS/MS y Farmacología de Red.
A nivel mundial, el cáncer de mama representa 10% de la tasa de incidencia de todos los cánceres y 15% de la mortalidad femenina relacionada con tumores. El último Informe Mundial sobre el Cáncer 2020 publicado por la Organización Mundial de la Salud muestra que 2,1 millones de nuevos casos de cáncer de mama y 27000 personas murieron de cáncer de mama en 2018, lo que representa una grave amenaza para la salud humana. Por lo tanto, el tratamiento eficaz del cáncer de mama es particularmente importante. De acuerdo con la teoría de la diferenciación y el tratamiento del síndrome, la medicina tradicional china tiene un efecto curativo obvio en el cáncer de mama mediante el ajuste de las funciones del cuerpo, como el yin, el yang, el qi, la sangre, las vísceras y los meridianos. La medicina tradicional china puede mejorar el metabolismo del cuerpo, regular la función general del cuerpo del paciente y reducir la recurrencia y la metástasis del cáncer de mama para mejorar la eficacia clínica.
La raíz y el tallo de Alocassia cuculata (Lour.) Schott, una planta de la familia Araceae, es una medicina popular tradicional que tiene los efectos de eliminar el calor, desintoxicar, reducir la hinchazón y aliviar el dolor. Estudios farmacológicos modernos han demostrado que el taro puede activar factores inmunitarios para inhibir la actividad de diversas células tumorales como el melanoma, mejorar la capacidad inmunitaria del organismo, inducir la apoptosis de las células cancerosas y ejercer efectos antitumorales. Sus mecanismos moleculares relacionados implican vías de señalización como MAPK y PI3K Akt. En la literatura se informa de que la fracción de éter de petróleo de Alocasia cucullata (EAC) puede inhibir la proliferación de células de cáncer de mama MDA-MB-231 en experimentos celulares in vitro. El mecanismo está relacionado con la inhibición de la expresión de p-ERK/ERK en la vía MAPK. Al mismo tiempo, la fracción de éter de petróleo de Alocasia cucullata es rica en varios ácidos grasos insaturados como el ácido linoleico y varios fitosteroles como γ - sitosterol a través de análisis GC-MS. La investigación moderna muestra que los ácidos grasos insaturados como el ácido linoleico y los fitoesteroles pueden inducir la apoptosis de las células de cáncer de mama mediante la regulación del nivel de Bax/Bcl-2. Esto sugiere que el mecanismo de lucha contra el cáncer de mama es el siguiente Esto sugiere que el mecanismo contra el cáncer de mama de la fracción de éter de petróleo del taro también puede estar relacionado con la regulación del nivel de Bax/Bcl-2. Sin embargo, en la actualidad, la investigación sobre la composición química de la parte de éter de petróleo de Taro acuminata sólo se limita al análisis GC-MS, y no hay ningún informe relevante sobre el mecanismo de acción contra el cáncer de mama de la parte de éter de petróleo de Taro acuminata in vivo. La investigación sobre la base material de su eficacia y el mecanismo de acción contra el cáncer de mama in vivo son relativamente débiles. El estado de crecimiento y el lugar de metástasis del modelo tumoral de trasplante de células 4T1 pueden simular bien el cáncer de mama avanzado humano, y convertirse en un buen modelo para evaluar fármacos contra el cáncer de mama avanzado. Por lo tanto, en este trabajo, la parte de éter de petróleo de Taro acuminata se tomó como objeto de investigación, y la composición química de la parte de éter de petróleo de Taro acuminata se determinó a través de UPLC-Q-TOF-MS/MS, mientras que la estrategia de farmacología de red combinada con la tecnología de acoplamiento molecular se utilizó para aclarar el nivel molecular del mecanismo contra el cáncer de mama de la parte de éter de petróleo de Taro acuminata. Por último, se evaluó el efecto contra el cáncer de mama de la parte de éter de petróleo de Taro acuminata acuminata in vivo mediante el modelo de ratón portador de tumor de cáncer de mama 4T1 y se verificó su mecanismo contra el cáncer de mama. Con el fin de proporcionar referencias experimentales para la investigación en profundidad y el desarrollo del taro de cola puntiaguda.

 

Este estudio utilizó la tecnología UPLC-Q-TOF-MS/MS para analizar 41 componentes químicos de la fracción de éter de petróleo de taro. Al mismo tiempo, se analizaron 32 principios activos contra el cáncer de mama y 556 dianas relacionadas con el cáncer de mama a partir de la fracción de éter de petróleo de Tara acuminata mediante la estrategia de farmacología en red. La red PPI predijo 40 dianas principales, como MAPK1 y Bcl-2, que se concentraban principalmente en la familia de proteínas MAPK y PI3K. Además, el análisis de enriquecimiento de procesos biológicos GO demostró que el proceso biológico contra el cáncer de mama de la fracción de éter de petróleo de Tara acuminata participa principalmente en la regulación negativa de la apoptosis celular y otros procesos biológicos. El análisis de enriquecimiento de la vía de señalización KEGG mostró que el enriquecimiento de la diana contra el cáncer de mama de la fracción de éter de petróleo de Tara acuminata estaba principalmente en las vías de señalización PI3K-Akt y MAPK, ambas relacionadas con la apoptosis celular. La red PPI predijo que MAPK1, Bcl-2 y otros objetivos centrales relacionados con la apoptosis se obtuvieron, y además se verificó mediante tecnología de acoplamiento molecular que el componente esterol ligando glucósido digital, el componente ácido graso ácido linolénico y el componente cumarina 7-hidroxicumarina podrían unirse libremente (energía de unión<0 kcal/mol) con los objetivos centrales relacionados (p-ERK, Bcl-2, Bax) de la parte de éter de petróleo de Amorphophallus senticosus para el cáncer de mama. Los resultados anteriores sugieren que el efecto contra el cáncer de mama de la fracción de éter de petróleo del taro está relacionado con sus características multicomponente y multiobjetivo, y su mecanismo contra el cáncer de mama está relacionado con las vías de señalización relacionadas con la apoptosis, como PI3K Akt y MAPK.

El taro de Jianwei se utiliza habitualmente en la medicina popular para tratar diversos tipos de cáncer, y los compuestos de sus tubérculos pueden inhibir el crecimiento de varias células cancerosas. Las investigaciones previas de nuestro grupo de investigación descubrieron que el extracto acuoso de taro puede inhibir el crecimiento del cáncer de mama y prolongar el periodo de supervivencia de ratones con cáncer de mama al potenciar la actividad de las células del bazo de los ratones. El experimento celular descubrió que el taro puede catalizar significativamente la diferenciación de los monocitos inmunitarios en macrófagos, estimular la función de los megafagocitos y activar el sistema inmunitario para conseguir un efecto antitumoral. La fracción de éter de petróleo del taro puede inhibir el crecimiento de las células humanas de cáncer de mama MDA-MB-231 y promover la apoptosis de las células cancerosas. Los resultados de este experimento mostraron que la fracción de éter de petróleo de taro puede inhibir la tasa de crecimiento del cáncer de mama en ratones portadores de tumores, reducir el peso del tumor, y la tasa de inhibición tumoral mostró una tendencia dependiente de la concentración. El bazo es un órgano inmunitario importante en los animales, que puede reflejar el impacto de los fármacos en el sistema inmunitario. Los ratones de los grupos de dosis media y alta de EAC administrados por vía oral presentaban un mayor índice de bazo y diferencias significativas en comparación con los ratones del grupo modelo, lo que indica que la fracción de éter de petróleo de taro puede mejorar la función inmunitaria de los ratones portadores de tumores. Los resultados de la tinción HE del tejido tumoral mostraron que las células tumorales del grupo de ratones modelo crecían densamente, mientras que el grupo tratado con 5-fluorouracilo y el grupo tratado con taro presentaban una disposición celular laxa, contornos celulares borrosos y zonas necróticas evidentes de las células tumorales, lo que indicaba la rotura de la membrana de las células tumorales. El éter de petróleo del taro podía inducir la apoptosis de las células tumorales.

Un gran número de estudios han demostrado que la inflamación puede mediar en diversas enfermedades, como las cardiovasculares, el cáncer, la diabetes, la artritis, la enfermedad de Alzheimer, etc. La presencia persistente de factores causales puede conducir a una inflamación que no puede eliminarse, y la inflamación puede volverse crónica, dando lugar a mutaciones y proliferación celulares, lo que favorece más la aparición y el desarrollo del cáncer. El factor de necrosis tumoral (TNF) es una de las citoquinas proinflamatorias importantes. El microambiente relacionado con el cáncer de mama se caracteriza por una inflamación crónica. TNF - α puede promover la aparición y el desarrollo de tumores mediante la estimulación del metabolismo del estrógeno en las células tumorales y las células estromales circundantes y la acumulación de estrógeno. Los estudios han descubierto que el TNF - α exógeno no puede inducir la apoptosis de las células tumorales en las células MDAMB-468, SK-BR3 y MDA-MB-231, mientras que el TNF - α endógeno tiene una actividad antiapoptótica protectora en las células HS578T. Las principales fuentes de citoquina proinflamatoria interleucina-1 β (IL-1 β) incluyen células mieloides como MDSCs, macrófagos y DCs, que desempeñan un papel en la promoción del crecimiento tumoral o en la mejora de la detección inmune antitumoral en el microambiente tumoral. Se ha demostrado que la IL-1 β promueve la acumulación de MDSCs en células mieloides inmaduras en el microambiente tumoral, promoviendo así la progresión tumoral. En este estudio, se encontró a través de la detección de kit ELISA que en comparación con el grupo modelo, los niveles de TNF - α y IL-1 β en el suero del grupo de fármaco positivo y los grupos tratados con diferentes concentraciones de taro se redujeron, y el grupo de dosis alta tenía los niveles más bajos. Por lo tanto, se especula que después de la inoculación del tumor en ratones, la fracción de éter de petróleo de taro puede inhibir el desarrollo del tumor mediante la reducción de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias. En conclusión, la fracción de éter de petróleo de Taro acuminata tiene un efecto significativo contra el cáncer de mama in vivo.

La MAPK es una proteína quinasa de serina que pertenece a la vía apoptótica endógena. ERK, JNK y p38 son las tres vías de señalización más importantes descubiertas en mamíferos, con diferentes estados de activación. Participan en los efectos de señalización de diversos factores de crecimiento, citoquinas y receptores hormonales tras su activación, regulando el crecimiento y la diferenciación celular. En este estudio experimental, no hubo diferencias significativas en los niveles de proteínas relacionadas con la vía de señalización MAPKs, ERK, JNK, p38, p-JNK, y proteínas p-p38, y la expresión de la proteína p-ERK se redujo, lo que sugiere que la parte de éter de petróleo de Taro puede desempeñar un papel contra el cáncer de mama mediante la inhibición de la expresión de p-ERK/ERK, que es consistente con los resultados de estudios previos in vitro y la predicción de la farmacología de red de vías relacionadas. Además, el EAC puede aumentar la expresión de la proteína Bax/Bcl-2 y el nivel de ARNm del gen de la apoptosis Bax/Bcl-2, lo que sugiere que el EAC desempeña una función contra el cáncer de mama al promover la apoptosis de las células tumorales.
En resumen, la fracción de éter de petróleo del taro puede inhibir el crecimiento tumoral de ratones portadores de cáncer de mama 4T1. Su efecto contra el cáncer de mama está relacionado con sus características multicomponente y multiobjetivo. Su mecanismo puede estar relacionado con la regulación a la baja de la expresión de p-ERK/ERK, el aumento de la expresión de Bax/Bcl-2, el aumento del nivel de ARNm de Bax/Bcl-2 y la promoción de la apoptosis de las células tumorales. Este estudio proporciona una referencia teórica para la aplicación clínica de Taro acuminata en el tratamiento del cáncer de mama, pero es necesario explorar más a fondo su base material de eficacia, diana y mecanismo.