Wie wirkt sich Rühren auf die Kristallisation aus?

Der übliche Kristallisationskesselrührer (Rührkesselkristallisator) ist der axiale Paddeltyp, wie in Abb. a gezeigt. Hier haben die Autoren einen ankerähnlichen Rührpaddel mit abgeschabter Wand (Kristallisator mit abgeschabter Oberfläche) entworfen und drei verschiedene Arten von Wirkstoffen ausgewählt, um die Wirkung des Rührens auf die Kristallisation zu untersuchen.

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Das erste war Ibuprofen (IBP), das durch Zugabe eines Wassertropfens zu einer 25 °C warmen Lösung von IBP in DMSO kristallisiert wurde. Bei der Kristallisation mit dem ST-Axialrührer bei 60 U/min war das Rühren nicht gut, und nach 25 Minuten befand sich eine wässrige Phase in der oberen DMSO-Schicht, was zu einer hohen Ausbeute führte, als nach 30 Minuten eine Probe entnommen und analysiert wurde. Bei fortgesetztem Rühren und Probenahme führte die Kristallisation unter Verwendung des axialen Strömungsrührers ST bei 200 U/min und des Wandschaber-Ankerrührers SS bei 60 U/min zu ähnlichen Ausbeuten nach 30 und 60 Minuten.

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Die harte Kruste auf der Oberfläche hängt mit der Art des Kristallisations-Wirkstoffs selbst sowie mit der Glätte und Härte der Oberfläche des Rührwerks und des Kristallisationskessels zusammen. Mit dem ST-Paddeltyp aus rostfreiem Stahl bei 200 U/min (Abb. c) kam es zu einer stärkeren Oberflächenverkrustung, aber mit dem SS-Ankertyp bei 60 U/min unter Verwendung von PTFE kam es zu einer geringeren Oberflächenverkrustung.

Diphenhydraminhydrochlorid (DPH) ist ein lamellarer Kristall, der durch Abkühlen von 60 °C auf 5 °C und anschließendes Halten ausgefällt wird. Die Kristallisationskinetik von SS Anchor 60 rpm ist ähnlich wie die von ST 200 rpm, und beide fallen schneller aus als ST Paddle 60 rpm.

Unterschiede und Zusammenhänge zwischen kleinen und groß angelegten Experimenten und der Pilotproduktion

Die Kristalle, die mit dem ST-Rührwerk (Abb. b, 60 U/min; c, 200 U/min) hergestellt wurden, wiesen mehr stückige Feststoffe auf (Abb. a).

 

Die Entleerung war sowohl mit dem SS Anchor (60 U/min) als auch mit dem ST Paddle (200 U/min) einfacher, ohne dass stückige Feststoffe zurückblieben, aber der ST (60 U/min) hatte mehr Oberflächenverkrustungen und stückige Rückstände bei der Entleerung.

Bei Fluoxetinhydrochlorid (FLU) in Nadelform, das ebenfalls gekühlt und dekristallisiert wurde, dekristallisierte der SS-Anker mit 60 U/min deutlich schneller als das ST-Paddel.

Unter diesen drei Kristallisationsbedingungen wurden lange, dünne, nadelförmige FLU-Kristalle erhalten, wobei der SS-Ankertyp längere Kristalle lieferte (Abb. a) als die anderen (Abb. a, ST, 60 U/min; Abb. c, ST, 200 U/min). (Dry Sharing) Industrielle Kristallisationsprozesse Kontrollpunkte und Anwendungsfälle

Bei der Verwendung des mit 60 U/min verankerten SS traten keine Austragsprobleme auf (Abb. a), aber die mit dem ST bei verschiedenen Geschwindigkeiten gewonnenen Kristalle waren schlecht beweglich und konnten nicht direkt, sondern erst nach Auffüllen des Lösungsmittels ausgegossen werden (Abb. b).

Umfassender Vergleich:
1. ST Paddelrühren 200 U/min fördert Kristallbruch, Agglomeration und sekundäre Keimbildung, so dass die Kristallgrößenverteilung breiter ist.
2. ST Schaufelrühren 60 U/min, die DPH-Kristalle erreichen eine bestimmte Größe und beginnen auszufallen und am Boden des Kessels zu agglomerieren. Aufgrund des schlechten Rührens wird das Kristallwachstum durch den Stoffaustausch beeinträchtigt, was zu einer langsameren Ausfällung der Kristalle führt.
3. SS Anker Rühren 60 U/min, weil der Spalt zwischen dem Anker und der Kesselwand kleiner ist, die feste Suspension ist besser, und die CFD der Flüssigkeitssimulation zeigt, dass die durchschnittliche Scherung des Systems kleiner ist. Weniger Kristallbruch, z. B. bei der Kristallisation von FLU, als bei anderen Rührsystemen mit fein gebrochenen Kristallen. Niedrige Rotationsgeschwindigkeit und niedrige Scherung, daher weniger Wechselwirkungen zwischen Kristallen und Kesselwänden, daher weniger Agglomeration.