Auf der Grundlage von Netzwerkpharmakologie und molekularem Docking den Mechanismus der Blutkomponenten der Lianhua Qingwen-Kapsel erforschen, die in den Zytokinsturm eingreifen, um eine neuartige Coronavirus-Pneumonie zu verhindern und zu behandeln
Die neuartige Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) wird durch eine Infektion mit Coronaviren verursacht. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind Fieber, Müdigkeit und trockener Husten. Bei einigen Patienten kommt es eine Woche nach Ausbruch der Krankheit schnell zu einem schweren Verlauf. In schweren Fällen kann es zu akutem Atemnotsyndrom (ARDS), septischem Schock, schwer korrigierbarer metabolischer Azidose und Multiorganversagen (MODS) kommen. Es ist erwähnenswert, dass sich bei einer kleinen Zahl von Patienten, die im Frühstadium eine milde Form der Erkrankung aufweisen, diese im späteren Stadium plötzlich verschlechtern und zu Multiorganversagen und Tod führen kann, was hauptsächlich auf die Auslösung von Zytokinstürmen zurückzuführen ist.
Der Zytokinsturm, der auch als Entzündungssturm und hyperzytoplasmatisches Syndrom bezeichnet wird, wird hauptsächlich durch die rasche und massive Freisetzung verschiedener Zytokine nach einer Dysfunktion des Immunsystems verursacht, die zu einem ausgedehnten Ödem des Lungengewebes und einer akuten Lungenschädigung führt. Es steht in engem Zusammenhang mit der schlechten Prognose von COVID-19 und ist ein wichtiger Wendepunkt im Krankheitsverlauf, der schließlich zu ARDS, MODS und sogar zum Tod führt. Es zeigt sich, dass eine entzündungshemmende Behandlung eine wirksame Methode sein kann, um den Zytokinsturm einzudämmen und COVID-19 zu verhindern.
Lianhua Qingwen-Kapsel (im Folgenden "Lianhua Qingwen-Kapsel" genannt), als Vertreter der traditionellen chinesischen Patentarzneimittel und einfachen Präparate für Notfälle im Bereich der öffentlichen Gesundheit bei Infektionskrankheiten der Atemwege, wird hauptsächlich aus Yinqiao-Pulver und Maxi-Ganshi-Abkochung hergestellt und enthält 13 traditionelle chinesische Arzneimittel wie Geißblatt, Forsythia suspensa, Rhabarber usw., die die Wirkung haben, die Plage zu beseitigen, zu entgiften, die Lunge zu reinigen und Fieber zu lindern. Frühere Studien haben bestätigt, dass Lianhua Qingwen die Symptome wie Fieber, Husten, Auswurf, Kurzatmigkeit und Müdigkeit bei den Patienten deutlich verbessern kann, indem es die Expression von Entzündungszytokinen reguliert, was zu einem deutlichen Rückgang des Gewichtsverlusts führt. Dies ist von großer Bedeutung für die Behandlung von COVID-19. Diese Studie wird sich auf die Blutbestandteile von Lianhua Qingwen stützen und den möglichen Interventionsmechanismus bei der Prävention und Behandlung des Zytokinsturms bei COVID-19 durch Netzwerkpharmakologie und molekulares Docking erforschen, um eine theoretische Anleitung für die klinische Anwendung zu geben.

Diese Studie identifiziert 17 wirksame Blut Eingabe Komponenten von Lianhua Qingwen durch Literaturrecherche, und verwendet Netzwerk-Topologie-Analyse, um die Kernkomponenten von Emodin, Formononetin, Rutin, Gallussäure und liquiritigenin zu bestimmen; Erhalten 47 potenzielle Ziele für die Intervention von Zytokinen Sturm in der Prävention und Behandlung von COVID-19 mit den Blutkomponenten von Lianhua Qingwen, einschließlich 22 Kernziele wie AKT1, IL-6, TP53, JUN, TNF, CASP3, IL1B, EGF, etc. Um die Funktionen, die mit den Targets verbunden sind, besser zu interpretieren, wurden in dieser Studie GO-Anreicherungsanalysen und KEGG-Weganalysen für 47 Targets durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass der Wirkmechanismus der Blutkomponenten von Lianhua Qingwen hauptsächlich die RNA-Polymerase II anreichert, um die positive Regulierung der Transkription vom RNA-Polymerase II-Promotor, die Entzündungsreaktion, die positive Regulierung der NF-κ B-Transkriptionsfaktoraktivität und andere entzündungsbezogene biologische Prozesse zu initiieren; die KEGG-Signalweganalyse umfasst hauptsächlich Signalwege bei Krebs, TNF-Signalweg, MAPK-Signalweg, PI3K-Akt-Signalweg, HIF-1-Signalweg, NF-κ B-Signalweg usw. Molekulares Docking zeigte, dass Emodin, Formononetin, Rutin, Gallussäure und Liquiritigenin in den Blutkomponenten von Lianhua Qingwen eine gute Bindungsfähigkeit an AKT1, IL-6, TP53, JUN und TNF-Kernziele haben. Es wird spekuliert, dass die Blutbestandteile von Lianhua Qingwen relevante Targets regulieren, die Sekretion von Entzündungszytokinen hemmen, die Bindung des SARS-CoV-2-Virus und des ACE2-Proteins blockieren, SARS-CoV-2 daran hindern, menschliche Zellen zu infizieren, und somit die Wirkung eines Eingriffs in Zytokinstürme ausüben können.
Um weiter zu analysieren, ob die Bestandteile von Lianhua Qingwen, die in den Blutkreislauf gelangen, eine regulierende Wirkung auf Multiorgan-Gewebeverletzungen und Immunverletzungen haben, wurden Ziele, die mit Multiorgan-Gewebeverletzungen und Immunverletzungen zusammenhängen, aus der Datenbank abgerufen, und die Schnittmenge wurde mit den Zielen von Lianhua Qingwen, die in den Blutkreislauf gelangen, genommen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Anteil der sich überschneidenden Targets von Lianhua Qingwen Kapseln, die in den Blutkreislauf gelangen, mit Multiorgan-Gewebeverletzungen und Immunverletzungen 1,6% bis 2% betrug. Aufgrund der hohen Homologie zwischen dem SARS-Virus und dem Coronavirus wurde die Schnittmenge zwischen den Blutkomponenten von Lianhua Qingwen und dem SARS-Virus ermittelt, und das Verhältnis der Schnittmenge zwischen Lianhua Qingwen und dem SARS-Virus lag bei 4,3%. Die Blutbestandteile von Lianhua Qingwen haben das Potenzial, die Immunität zu regulieren, Gewebe und Organe zu schützen und Viren zu widerstehen. Die Ergebnisse der Analyse der KEGG-Signalwege zeigten, dass Multiorgan-Gewebeschäden, Immunschäden und SARS hauptsächlich Krebswege, PI3K Akt, MAPK, TNF, HIF-1 und andere Signalwege betreffen. Auf der Grundlage der Zielvorhersage und der Analyse der KEGG-Signalwege wird in dieser Studie die Intervention der Blutkomponenten von Lianhua Qingwen bei der Vorbeugung und Behandlung des Zytokinsturms bei COVID-19 unter drei Aspekten untersucht: Beseitigung von Antigenen, Regulierung des Immunsystems und Schutz von Geweben und Organen.
Die Quelle der Resistenz beseitigen - antiviral. Das neuartige Coronavirus ist der Erreger von COVID-19. Das State Key Laboratory of Respiratory Diseases, das First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University fand heraus, dass Lianhua Qingwen die Aktivität des neuartigen Coronavirus in vitro signifikant hemmen, den Virusgehalt in der Zellmembran und im Zytoplasma reduzieren und die übermäßige Aktivierung von Zytokinen hemmen kann. Die Forschung hat herausgefunden, dass ACE2 ein Rezeptor für SARS-CoV-2-Wirtszellen ist, und die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 ist ein wichtiges Bindeglied bei der viralen Infektion menschlicher Zellen. Nach der Infektion mit SARS-CoV-2 dringt es in die Alveolarzellen ein und repliziert in kurzer Zeit eine große Menge an Zytokinen, die schließlich einen Zytokinsturm auslösen, der zu einer Entzündung führt. Ho et al. fanden heraus, dass Emodin die SARS-CoV-Infektion hemmt, indem es die Bindung des SARS-CoV-Proteins an die ACE2-Rezeptoren blockiert und dadurch antivirale Wirkungen ausübt. Frühere Studien haben gezeigt, dass bei einer Dosierung von 200mg/kg Rutin die Hemmungsrate des Lungenindexes bei Influenza-Mäusen 27,3% beträgt, was auf eine signifikante Wirkung gegen Influenza-Viren hinweist. Die hemmende Wirkung auf das Influenzavirus kann während der Freisetzungs- und Diffusionsphasen auftreten. MAPK ist ein bekannter wichtiger zellulärer Signalweg, der durch verschiedene Viren aktiviert werden kann. Frühere Berichte über die Infektion mit humanen Coronaviren haben gezeigt, dass der p38MAPK-Signalweg aktiviert wird und die Phosphorylierung der nachgeschalteten regulatorischen Proteine verstärkt wird, was die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen fördert und zu Zytokinstürmen führt. Wang et al. fanden durch In-vivo- und In-vitro-Experimente heraus, dass Rhein die Adsorption und Replikation des Influenza-A-Virus (IAV) hemmen kann, möglicherweise durch die Hemmung der MAPK- und NF-κ-B-Signalwege. Es wurde bestätigt, dass Glycyrrhetinsäure, der Hauptbestandteil von Süßholz, die Replikation des SARS-CoV-Virus in Vero-Zellen, die in vitro kultiviert wurden, hemmen kann und auch die Adsorption und Permeation des Virus in den frühen Stadien des Replikationszyklus hemmen kann. Dies deutet darauf hin, dass die Blutbestandteile von Lianhua Qingwen ein breites Spektrum an antiviralen Wirkungen haben, die durch die Hemmung der Virusvermehrung die Zytokinstürme an der Quelle weiter unterdrücken können.
Immunregulation - Widerstand gegen Entzündungsstürme. Immunstörungen sind der Kern von Zytokinstürmen. Nachdem das Virus in den Körper eingedrungen ist, stört es das immunregulatorische Netzwerk, was zu einem Ungleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen führt, wodurch der Körper in einen stark entzündlichen Zustand gerät und Zytokinstürme ausgelöst werden. Anhand des Venn-Diagramms wurde festgestellt, dass die Bestandteile des Lianhua Qingwen, die in den Blutkreislauf gelangen, 133 gemeinsame Ziele mit Immunschäden haben, was darauf hindeutet, dass die Bestandteile des Lianhua Qingwen, die in den Blutkreislauf gelangen, Entzündungsstürme durch Immunregulierung hemmen können. Nach bisherigen Untersuchungen sind die CD4+- und CD8+T-Lymphozyten im peripheren Blut von COVID-19-Patienten deutlich reduziert, aber die Th17-Untergruppe der CD4+T-Lymphozyten ist erhöht, und die CD8+T-Lymphozyten enthalten höhere Konzentrationen zytotoxischer Partikel, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem des Patienten in gewissem Umfang schwer geschädigt ist. IL-6 ist ein entzündliches Zytokin. Die Sekretion von IL-6 hilft, den Schweregrad von COVID-19 zu beurteilen, und die dynamische Veränderung des IL-6-Spiegels kann als Indikator für die Überwachung des Zustands von Patienten mit schwerer COVID-19 verwendet werden. TNF-α ist hauptsächlich ein kleines Molekülprotein, das von mononukleären Makrophagen sezerniert wird und Entzündungsfaktoren freisetzt, die an der Entzündungsreaktion beteiligt sind und dadurch das Auftreten und die Entwicklung von Krankheiten verschlimmern. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung des NF-κ-B-Signalwegs zu einer Überexpression von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IL-6 führt. Die Blockierung des NF-κ-B-Signalwegs hemmt nicht nur die Virusübertragung, sondern unterdrückt auch die Entwicklung der damit verbundenen Entzündungen. Glycyrrhetinsäure kann eine immunregulierende Rolle bei Mycoplasma pneumoniae (MO)-Infektionen bei Schafen spielen, indem sie die Makrophagenproliferation nach MO-Infektionen erhöht. Emodin, einer der Hauptbestandteile von Rhabarber, kann nicht nur frühe entzündliche Zytokine hemmen, sondern auch die Entzündungskaskadenreaktion unterdrücken und die Expression "sekundärer" entzündlicher Zytokine verringern. Durch die Hemmung der NF-κ B p65-Phosphorylierung kann er die Expression von IL-6 und TNF-α im peripheren Blut reduzieren, die LPS-induzierte Makrophagen-Zytokinfreisetzung hemmen und eine ideale entzündungshemmende Wirkung haben. Frühere Studien haben gezeigt, dass Mangiferin die Expression von Entzündungsfaktoren im Hirngewebe verringern kann, vor allem durch die Kontrolle der Aktivierung des SphK1/SIP-Signalwegs, wodurch der NF-κ B-Signalweg gehemmt und die Schädigung des Hirngewebes durch Entzündungsfaktoren weiter verbessert wird. Liu et al. beobachteten, dass Salidrosid pro-inflammatorische Zytokine und die Lungenentzündung im Serum signifikant reduzieren kann, pro-inflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1-β und IL-6 signifikant hemmt und das Niveau des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 signifikant erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die Blutbestandteile von Lianhua Qingwen den NF-κ-B-Signalweg hemmen, die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen herunterregulieren, die Spiegel von anti-inflammatorischen Zytokinen hochregulieren und das Gleichgewicht zwischen pro-inflammatorischen Zytokinen und anti-inflammatorischen Zytokinen herstellen, wodurch sie in Zytokinstürme eingreifen.
Schutz der Organe und Gewebe. Die Folge eines Zytokinsturms ist das Versagen mehrerer Organe, wobei eine übermäßige Zytokinfreisetzung zu Gewebeschäden und in schweren Fällen zum Tod führen kann. Bei klinischen biochemischen Testindikatoren wurde festgestellt, dass COVID-19 hauptsächlich die Lunge schädigt, gefolgt von unterschiedlich starken Schäden an Herz, Leber und Nieren. Aus dem Venn-Diagramm, das auf der Grundlage der Bestandteile von Lianhua Qingwen, die in den Blutkreislauf gelangen, und der Ziele verschiedener Organverletzungen erstellt wurde, geht hervor, dass Lianhua Qingwen, das in den Blutkreislauf gelangt, sich überschneidende Ziele für verschiedene Organverletzungen hat, wodurch Gewebe- und Organschäden gelindert und die Immunfunktion des Körpers durch diese Ziele verbessert werden können. PI3K gehört zu den intrazellulären Phosphatidylinositolkinasen, und Akt ist ein sehr wichtiges aktives nachgeschaltetes Ziel von PI3K, das zu einer Serin/Threonin-Proteinkinase gehört. Studien haben gezeigt, dass Amygdalin die Expression von PI3K und phosphoryliertem AKT in Zellen reduziert, was darauf hindeutet, dass Amygdalin die entzündungshemmende Wirkung erhöht und durch die Hemmung der PI3K/AKT- und NF-κ-B-Signalwege eine signifikante Schutzwirkung gegen Leberschäden hat. Hu et al. fanden heraus, dass die LPS-induzierte Entzündung von TNF-α, IL-1 und IL-6 ein Schlüsselfaktor für die Verschlechterung der akuten Lungenverletzung (ALI) ist. Daher darf die Hemmung der übermäßigen Produktion und Expression von proinflammatorischen Zytokinen zur Verringerung der LPS-induzierten ALI nicht außer Acht gelassen werden. Emodin spielt eine schützende Rolle bei der schweren akuten Pankreatitis (SAP) im Rattenmodell, indem es die entzündliche Expression von NF-κ B, TNF-α und IL-1-β herunterreguliert und so die SAP-Lungenverletzung und den Körper schützt. Die Komponenten von Lianhua Qingwen in den Blutkreislauf haben die Wirkung der Verringerung der Gewebe und Organschäden durch die Hemmung der PI3K/AKT und NF - κ B entzündliche Signalwege.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass explorative Studien zu den Komponenten von Lianhua Qingwen, die in den Blutkreislauf gelangen, durch Netzwerkpharmakologie und molekulares Docking gezeigt haben, dass Lianhua Qingwen, das in den Blutkreislauf gelangt, die Eigenschaften von Multikomponenten, Multi-Target und Multi-Pathway aufweist. Es kann Antigene beseitigen, die Immunität regulieren und Gewebe und Organe schützen, indem es die relevanten Zytokine und Signalwege reguliert. Diese Studie liefert eine materielle und theoretische Grundlage für die wirksame Prävention und Behandlung von COVID-19 mit Lianhua Qingwen-Kapseln.