Panax-Notoginseng-Saponine hemmen die Bildung atherosklerotischer Schaumzellen in ApoE-Knockout-Mäusen durch Regulierung der TLR4/SYK-Signale
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Die Hauptursache der meisten Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist Atherosklerose. In den Gefäßwänden lagern sich Lipide ab, insbesondere oxidiertes Lipoprotein niedriger Dichte (ox LDL), was zu Atherosklerose führt. Obwohl viele Zellen an der Entstehung und dem Fortschreiten der Atherosklerose beteiligt sind, sind Makrophagen die Hauptquelle von Schaumzellen und der Schlüsselfaktor der Atherosklerose. Unter der wiederholten Stimulation durch verschiedene pathologische Faktoren sammeln sich Monozyten an der Läsionsstelle, wandern zum unteren Endothel und differenzieren sich zu Makrophagen. Sie verschlingen die umgebenden Lipidkomponenten und andere verwandte Substanzen und bilden Schaumzellen, die zur Bildung von atherosklerotischen Gefäßplaques führen. Ähnliche Studien haben gezeigt, dass die Fähigkeit der Makrophagen, Lipoproteine aufzunehmen, hauptsächlich durch TLR4/SYK-Signale reguliert wird. Panax-Notoginseng-Saponine sind effektive Wirkstoffe, die aus den Wurzeln der Panax-Notoginseng-Pflanze aus der Familie der Araliaceae gewonnen werden. Ihre Hauptfunktionen sind die Förderung der Blutzirkulation, die Beseitigung von Blutstauungen, die Entstauung von Blutgefäßen und Kollateralen sowie die entzündungshemmende, die Endothelzellen schützende und thrombosehemmende Wirkung. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Saponine von Panax notoginseng die Verdickung der Intima der Halsschlagader und die Vergrößerung der atherosklerotischen Plaque wirksam hemmen können, und der Mechanismus könnte mit dem CD40-CD40L-Signalweg zusammenhängen, der bei klinischen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen weit verbreitet ist. Der Mechanismus seiner Wirkung auf atherosklerotische Schaumzellen ist jedoch noch nicht untersucht worden. Wir beobachteten die Größe der atherosklerotischen Plaques, den Grad der Lipidexpression im Serum und die Expression von TLR4, SYK, ERK1/2 mRNA und Protein in jeder Gruppe des In-vivo-Experiments; Darüber hinaus wurden In-vitro-Experimente durchgeführt, um die Phagozytose von Makrophagen in jeder Gruppe zu bewerten und dann den Einfluss und den molekularen Mechanismus von Panax-Notoginseng-Saponinen (PNS) auf die Bildung von atherosklerotischen Schaumzellen und den Prozess der Atherosklerose in ApoE -/- Mäusen zu erforschen, um eine experimentelle Grundlage für die Prävention und Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen zu schaffen.

AS ist die wichtigste pathologische Grundlage für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen wie die ischämische Herzkrankheit. Dabei sind die große Menge an Low-Density-Lipoprotein (insbesondere oxidiertes Low-Density-Lipoprotein) und die Anhäufung von Cholesterin in Makrophagen die Hauptgründe für die Bildung von Schaumzellen. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für AS, so dass die Suche nach einem wirksamen Therapeutikum ein dringendes Problem ist, das in der klinischen Praxis gelöst werden muss.

PNS ist eine nützliche Substanz, die aus den Wurzeln der Pflanze Panax notoginseng gewonnen wird. Seine Hauptfunktionen sind die Entzündungshemmung, die Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Schutz der vaskulären Endothelzellen. Einschlägige Studien haben gezeigt, dass PNS zahlreiche Wirkungen hat, wie z. B. Neuroprotektion, Schutz vor Atherosklerose und Schutz vor Schlaganfall nach zerebraler Ischämie-Reperfusion. In dieser Studie wurden ApoE -/- Mäuse mit früher AS-Plaquebildung mit PNS über die Magensonde behandelt. Es wurde festgestellt, dass die Karotisplaquefläche und die Schaumzellen in der Plaque der Mäuse aus der PNS-Gruppe deutlich reduziert wurden, was mit den oben genannten Forschungsergebnissen übereinstimmt. Weitere Untersuchungen ergaben, dass nach der Verabreichung von PNS die Expression von TG, TC und LDL im Serum der Mäuse signifikant reduziert war, während die Expression von HDL signifikant erhöht war. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, die zeigen, dass PNS die Blutfette deutlich senken kann. In Anbetracht früherer Studien über PNS und dieses Experiments kann PNS die Bildung von atherosklerotischen Gefäßplaques hemmen, aber der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig erforscht. In dieser Studie wurde untersucht, wie PNS die Bildung von atherosklerotischen Plaques in ApoE -/- Mäusen durch Beeinflussung der Bildung von Schaumzellen hemmt, um die Wirkung von PNS auf Atherosklerose und die damit verbundenen Mechanismen zu ermitteln.

Makrophagen nehmen eine große Menge an Fettstoffen auf und reichern sich in den Zellen an, um Schaumzellen zu bilden, was der Hauptfaktor für die Entstehung von AS ist. Oxidierte Lipoproteine niedriger Dichte (oxLDL) sind ein wichtiger Auslöser für Makrophagenschaum. Einschlägige Studien haben gezeigt, dass LDL auch einer schwachen oxidativen Modifikation unterzogen werden kann, und sein modifiziertes Produkt ist das am wenigsten oxidierte LDL (mm-LDL), das ebenfalls die Phagozytose von Lipidsubstanzen durch Makrophagen zur Bildung von Schaumzellen beschleunigt. TLR (insbesondere TLR4) spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von Schaumzellen in der Atherosklerose. Toll-like-Rezeptoren (TLR) gehören zur Superfamilie der Interleukin-1-Rezeptoren/Toll-like-Rezeptoren, während TLR4 ein Mitglied der TLR-Unterfamilie ist, die hauptsächlich auf Makrophagen, Neutrophilen und dendritischen Zellen vorkommt. Im Frühstadium der Atherosklerose kann das LDL-C im Körper zu ox-LDL und mm-LDL oxidiert oder schwach oxidiert werden. TLR4 auf der Oberfläche von Makrophagen kann ox-LDL, mm-LDL und deren aktive Produkte erkennen, wodurch TLR4 mit SYK kombiniert und phosphoryliert wird, was die Aktivierung der nachgeschalteten Signalwege Ras, Raf und extrazellulär regulierte Proteinkinasen (ERK1/2) bewirkt, Dadurch wird die Phagozytose von Makrophagen auf LDL, Ox-LDL und andere Lipidsubstanzen verstärkt und die Aggregation in Zellen erhöht, wodurch Schaumzellen entstehen, die zur Bildung von Atherosklerose und zum Aufbrechen instabiler Plaques führen. Es sollte überprüft werden, ob PNS die Bildung von Atherosklerose durch die oben genannten Mechanismen hemmen kann. Daher wurden in dieser Studie die Spiegel der TLR4-, SYK- und ERK1/2-mRNA in Mäusen ermittelt, indem sie auf unterschiedliche Weise behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression von TLR4, SYK, ERK1/2 mRNA und p-ERK1/2-Protein in Mäusen der PNS-Gruppe im Vergleich zur Modellgruppe signifikant verringert war. Gleichzeitig behandelten wir RAW246.7-Makrophagen auf unterschiedliche Weise, um die phagozytische Funktion von RAW246.7-Makrophagen zu beobachten. Die Ergebnisse zeigten, dass die phagozytische Kapazität von Makrophagen, die nicht mit PNS behandelt wurden, signifikant stärker war als die von Makrophagen, die mit PNS behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass PNS die Fähigkeit der Makrophagen, Lipidsubstanzen zu phagozytieren, hemmen und letztendlich die Umwandlung von Makrophagen in Schaumzellen verhindern könnte. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Expression von TLR4 in atherosklerotischen Plaques signifikant erhöht ist und die Expression von CD36 in Makrophagen entsprechend verstärkt ist, was die Makrophagen dazu veranlasst, ox-LDL aufzunehmen, und die Ruptur von Schaumzellen und die Instabilität der Plaques beschleunigt. Auf der Grundlage der oben erwähnten früheren Studien haben wir die Wirkung von PNS auf Makrophagen weiter untersucht, indem wir den CD36-Gehalt in RAW246.7-Makrophagen nachwiesen. Es wurde festgestellt, dass der CD36-Gehalt in Makrophagen, die mit PNS behandelt wurden, signifikant abnahm, was darauf hindeutet, dass PNS das Fortschreiten der Atherosklerose durch die Unterdrückung der Expression von CD36 in Makrophagen hemmen kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PNS die Fähigkeit von Makrophagen, Lipide zu verschlingen, und die Produktion von CD36 in Makrophagen hemmen kann, wobei der Mechanismus möglicherweise mit der Hemmung des TLR4/SYK-Signalwegs zusammenhängt.

Durch das Experiment fanden wir heraus, dass nach der intragastrischen Verabreichung von PNS-Lösung die Blutfette von ApoE -/- Mäusen signifikant abnahmen, der Umfang der atherosklerotischen Läsionen in der Halsschlagader kleiner wurde, die Lipid-Phagozytose-Fähigkeit von Makrophagen und Schaumzellen signifikant abnahm und die Expression von TLR4, SYK, ERK in der Plaque gehemmt wurde. Daher bestätigten wir, dass PNS die Blutfette reduzieren und die Bildung von atherosklerotischen Schaumzellen hemmen kann, und der Mechanismus kann mit der Hemmung des TLR4/SYK-Signalwegs in Makrophagen zusammenhängen.