Farelerde ve yengeç yiyen makaklarda hidroksibenzoik asit ve sodyum tuzunun farmakokinetiği ve doku dağılımı üzerine çalışma
P-hidroksibenzoik asit (p-HBA) doğada yaygın olarak bulunan, yüksek bitkilerde, mikroorganizmalarda, yosunlarda ve toprakta bulunan monofenolik bir asittir. Antibakteriyel, antioksidan, anti-enflamatuar ve antikanser özellikleri gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahiptir. Önceki çalışmalar, p-HBA'nın öğütülmüş sebzelerde aktif bir bileşen olan hidroksibenzaldehitin aktif metaboliti olduğunu ve enflamatuar reaksiyonları inhibe ederek ve bağırsak mukozal hasarını iyileştirerek anti kolit etkiler gösterdiğini bulmuştur. p-HBA'nın ülseratif kolit tedavisi için potansiyel bir bileşik olarak hizmet edebileceği ve iyi bir gelişme beklentisine sahip olduğu görülebilir. Bununla birlikte, araştırma grubunun ön araştırma sonuçları, p-HBA'nın suda çözünürlüğünün zayıf olduğunu ve splenomegali gibi olumsuz reaksiyonların eşlik ettiğini ve bu durumun daha fazla gelişmesini ciddi şekilde etkilediğini göstermiştir. Bu nedenle, araştırma ekibi sodyum tuzu, sodyum p-hidroksibenzoat (s-HBA) üzerinde bir çalışma yürüttü ve iyi bir stabiliteye sahip olduğunu, belirgin bir yan etkisi olmadığını ve suda iyi çözünürlüğe sahip olduğunu buldu. PH'ı nötre yakın veya zayıf asidiktir, bu da farmakolojik aktivitesini değiştirmeden tıbbi kullanım için uygun hale getirir; İlaç metabolizması açısından bakıldığında, tuzlanmış ilaçlar insan vücudu tarafından daha kolay emilir ve kullanılır. Aynı zamanda, p-HBA ve s-HBA'nın in vivo emilim ve dağılım modellerini daha iyi anlamak için, bu makale pHBA ve s-HBA'nın farmakokinetiği ve doku dağılım özellikleri üzerine sistematik bir çalışma yürütmüş ve s-HBA'nın daha da geliştirilmesi ve kullanılması için bilimsel bir temel sağlamıştır.

 

Bu çalışma daha önceki farmakolojik deneylere dayanmaktadır ve daha sonraki aşamada, patolojik durumlarının p-HBA ve s-HBA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkilerini araştırmak için ülseratif kolitli fareler üzerinde farmakokinetik çalışmalara devam edilecektir. Farmakolojik çalışmalarla tutarlılığı korumak için, histopatoloji açısından insan kolitine en çok benzeyen C57BL/6 fareleri farmakokinetik deneyler için kullanılmaya devam edilecektir. Ön deneyde, bu çalışma 24 saatlik bir örnekleme süresi ile yoğun örnekleme noktaları tasarlamıştır. Ön deneyin sonuçlarına dayanarak, p-HBA ve s-HBA'nın emilim fazı, dağılım fazı ve eliminasyon fazı üzerinde deneysel tasarımlar gerçekleştirilmiştir. Resmi deneysel örnekleme süresi, toplam 8 örnekleme noktası ile 4 saatti. Farmakolojik ve güvenlik deneylerine dayanarak, p-HBA'nın nihai dozu 20mg/kg ve tuz katsayısı düzeltmesinden sonra sHBA dozu 20, 50 ve 100mg/kg olarak belirlenmiştir. Farmakokinetik çalışmalarda, iki ilaç aynı dozda 20mg/kg olarak uygulanmış; organizasyonel dağılım çalışmasında, her iki ilaç da optimal doz için seçilmiştir. p-HBA için optimal doz 20mg/kg ve s-HBA için optimal doz 100mg/kg olduğundan, doku dağılımlarını araştırmak üzere tek uygulama için dozları arasında 5 kat fark olan p-HBA (20mg/kg) ve sHBA (100mg/kg) seçilmiştir. Ek olarak, s-HBA'nın yengeç yiyen makaklarda farmakokinetik deneyleri tasarlanmıştır. Eşdeğer doz dönüşümünden sonra, nihai dozajlar 4, 10 ve 20 mg/kg olarak belirlenmiş, örnekleme süresi 6 saat ve toplam 13 zaman noktası kullanılmıştır.
İlaçların vücuttaki emilim derecesi etkinliklerini doğrudan etkiler ve eliminasyon hızı etki süreleriyle yakından ilişkilidir. Farelerde yapılan farmakokinetik deneylere göre, hem p-HBA hem de s-HBA, oral uygulamadan sonra plazmada hızlı emilim ve eliminasyon ile iyi farmakokinetik süreçler göstermiş ve in vivo olarak belirgin bir birikim olmamıştır. Aynı dozda, s-HBA'nın Cmax ve AUC değerleri p-HBA'nınkilerden biraz daha yüksekken, V ve Cl biraz daha düşüktü, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bunun nedeni, sodyum tuzlarına dönüştürüldüğünde s-HBA'nın suda çözünürlüğünü büyük ölçüde artıran pHBA'nın suda çözünürlüğünün zayıf olması olabilir. Oral uygulamadan sonra, gastrik mukusun çeşitli katmanlarında daha eşit olarak dağılabilir ve daha tam olarak emilebilir. S-HBA ayrıca yengeç yiyen makaklarda iyi farmakokinetik süreçler sergiler ve hızla emilir ve elimine edilir; Üç doz oral uygulama altında, farelerde ve yengeç yiyen maymunlarda s-HBA'nın Cmax ve AUC0-t'si dozla iyi bir doğrusal ilişki göstermiştir. Buna ek olarak, farelerde s-HBA'nın MRT0-t, V ve Cl'si yengeç yiyen maymunlardan 2-3 kat farkla biraz daha düşüktü ve fark çok önemli değildi. Genel olarak, kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlarda s-HBA süreci, spesifik bir emilim veya eliminasyon olmaksızın nispeten kararlıdır.
İlaçlar vücuda girdikten sonra dolaşım sistemi aracılığıyla çeşitli dokulara taşınacaktır. Vücuttaki ilaç dağılımındaki farklılıklar nedeniyle, ilaçların terapötik etkisini, birikimini ve toksik yan etkilerini etkileyebilir. Bu nedenle, ilaçların çeşitli dokulardaki dağılımının incelenmesi, ilaç geliştirme ve iyileştirme için büyük önem taşımaktadır. Organizasyonel dağılım sonuçları, p-HBA ve s-HBA'nın uygulanmasından sonra, her ikisinin de dokuda hızla dağıldığını ve elimine edildiğini, pik sürelerinin 0.03-0.17 saat arasında yoğunlaştığını ve eliminasyonun 1 saat sonra 80%'yi aştığını göstermiştir. PHBA dokularda yaygın olarak dağılır, en yüksek konsantrasyon böbrekler ve karaciğerde bulunur, bunu akciğerler, kalp ve dalak takip eder. Bu dokuların hepsi bol kan akışına ve küçük kapiler bariyerlere sahip dokulardır, bu da yüksek konsantrasyon dağılımının nedenlerinden biri olabilir. Buna ek olarak, p-HBA'nın esas olarak böbrekler tarafından atılabileceği ve vücutta karaciğer tarafından metabolize edilebileceği tahmin edilmektedir; Ayrıca, s-HBA'nın tolere edilen maksimum dozunda önceki çalışmalarda gözlenen hafif renal ve hepatik toksisite ile tutarlı olan ilaç birikiminin ana bölgesi de olabilir. Beyin dokusunda belirli bir p-HBA konsantrasyonu tespit edilmiştir, bu da kan-beyin bariyerini geçebileceğini göstermektedir. Oldukça özel bir durum, p-HBA ve s-HBA uygulamasından sonra kolondaki p-HBA konsantrasyonunda önemli bir fark olmasıdır. P-HBA uygulamasından sonra doku dağılım boyutu böbrek>karaciğer>akciğer>kolon>kalp>dalak>beyin şeklindeyken, s-HBA uygulamasından sonra böbrek>karaciğer>akciğer>kalp>dalak>kolon>beyin şeklindedir. Nedeni henüz net olmamakla birlikte, p-HBA ve s-HBA'nın kolit tedavisi için potansiyel ilaçlar olması ve kolonun kolit lezyonlarında rol oynayan ana organ olmasıyla ilişkili olabilir. Sonraki deneyler bunu daha da doğrulayacaktır.
Özet olarak, hem p-HBA hem de s-HBA, in vivo hızlı emilim ve eliminasyon ile iyi farmakokinetik süreçlere sahiptir. En yüksek konsantrasyon böbreklerde ve karaciğerde olmak üzere dokularda yaygın olarak dağılırlar, bu da doku hedeflemesini ve kan-beyin bariyerini geçme yeteneğini gösterir. Tüm bunlar, p-HBA ve s-HBA'nın umut verici gelişim beklentilerini göstermektedir. Patolojik koşulların çoklu ilaç süreçleri üzerinde etkisi olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Araştırma ekibi şimdi p-HBA ve s-HBA'nın farmakokinetiğinin ve doku dağılımının patolojik koşullar altında değişip değişmediğini araştıracak ve sonraki çalışmalar için daha fazla referans sağlayacaktır.