Kurkuminin sıçanlarda egzersize bağlı miyokardiyal fibrozis üzerindeki koruyucu etkisi
Miyokardiyal fibrozis (MF), miyokardiyal hasardan sonra aşırı hücre dışı matriks (ECM) birikimi ve dengesiz kolajen bileşimi ile karakterize patolojik bir süreçtir. Miyokard enfarktüsü, kronik kalp yetmezliği ve atriyal fibrilasyon gibi çeşitli kalp hastalıklarıyla yakından ilişkilidir. Araştırmalar, aşırı fizyolojik stresin miyokard dokusunda enflamatuar reaksiyonları tetikleyerek miyokardiyal fibrozise ve miyokardiyal hasara yol açabileceğini göstermiştir. Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) ailesinin bir üyesi olan P38 MAPK, nükleer faktör kappa-B'yi (NF - κ B) aktive etmek için mitojen ve stresle aktive olan protein kinaz 1'i (MSK1) fosforile ederek patolojik veya fizyolojik stres altında aktive olabilir. NF - κ B, homolog ve heterolog NF - κ B/Rel protein dimerlerinden oluşan enflamatuar yanıtın ana düzenleyici faktörüdür. Aktivasyondan sonra çekirdeğe girer ve dönüştürücü büyüme faktörü - β 1 (TGF - β 1) ve tümör nekroz faktörü - β 1'i (TNF - β 1) indükler. Tümör nekroz faktörü - α (TNF - α) ve interlökin-1 β (IL-1 β) gibi pro-enflamatuar faktörlerin ekspresyonu, bunların arasında TGF - β 1 vücuttaki kas dokusu fibrozunun ana indükleyicisidir. Kurkumin, antioksidan, anti-enflamatuar, antikanser ve nöroprotektif etkiler gibi çeşitli fizyolojik ve farmakolojik aktivitelere sahip olan çok yıllık zerdeçal bitkisinden elde edilen biyoaktif bir bileşendir. Araştırma ekibi tarafından yapılan önceki araştırmalar, antrenman sırasında curcumin müdahalesinin, aşırı egzersiz stresinin neden olduğu oksidatif stresi ve egzersize bağlı miyokardiyal hasarı geciktirebileceğini ve engelleyebileceğini doğrulamıştır. Aynı zamanda, aşırı egzersiz stresinin neden olduğu enflamatuar yanıtı etkili bir şekilde baskılayabilir, TGF - β 1 gibi pro-enflamatuar faktörlerin içeriğini aşağı doğru düzenleyebilir, egzersize bağlı renal fibrozu iyileştirebilir ve böbrek fonksiyonunu/yapısını koruyabilir. Bu çalışmada, 6 haftalık artımlı yük koşu bandı eğitimi kullanılarak uzun süreli, yüksek yoğunluklu egzersize bağlı organ hasarının bir hayvan modeli oluşturulmuştur. Amaç, curcuminin p38 MAPK/NF - κ B sinyal yolu ile ilgili proteinlerin aktivasyonunu ve ekspresyonunu düzenleyen, miyokard dokusunda inflamatuar faktörlerin sentezini inhibe eden, uzun süreli, yüksek yoğunluklu egzersizin neden olduğu aşırı miyokard ECM birikimini hafifleten ve miyokardiyal fibrozu iyileştiren mekanizmayı araştırmaktı.

 

Uzun süreli ve aşırı egzersiz stresi, kalbin uzun süre yüksek kalp debisini korumasına neden olur. Uzun süreli aşırı ventriküler dilatasyon miyokardiyal fibrozise yol açar ve giderek kronik miyokardiyal hasara dönüşerek aritmi riskini önemli ölçüde artırır. Breuckmann ve arkadaşları, sıradan insanlarda miyokardiyal hasara eğilimli olan manyetik rezonansın gecikmiş gadolinyum geliştirme teknolojisini kullanarak maraton sporu yapanlarda yüksek oranda miyokardiyal fibrozis görüldüğünü tespit etmiştir. Rao, uzun süreli ve yüksek yoğunluklu egzersizin sıçanlarda miyokardiyal hasara neden olduğunu ve aşırı egzersiz stresinin miyokardiyal dokuda ECM'nin sentezi ve bozulması arasındaki dinamik dengeyi bozduğunu buldu. ECM birikimi yoğunlaşarak miyokardiyal fibrozisi tetiklemiştir. Aynı zamanda, kan merkezinde miyokardiyal hasarın bir belirteci olan cTnI konsantrasyonu artmış ve kardiyak fonksiyon/doku morfolojisi/altyapısında anormalliklere yol açmıştır. Ağırlık değişiklikleri, egzersiz yoğunluğunun vücut üzerindeki etkisini yansıtabilir. Bu çalışmanın sonuçları, model grup sıçanların, vücudun egzersiz yüküne dayanma kabiliyetini aşan egzersiz yoğunluğu nedeniyle büyük miktarda enerji ve madde tükettiğini ve bunun da kontrol grubuna kıyasla vücut ağırlığında önemli bir düşüşe neden olduğunu göstermiştir. Aynı zamanda, miyokardiyal glikojen hacim fraksiyonu artmış ve serum cTNI içeriği önemli ölçüde artmıştır. Miyokardiyal dokunun morfolojisi ve ultrastrüktüründe de patolojik değişiklikler meydana gelmiştir. Bu çalışmada benimsenen 6 haftalık koşu bandı artan yük eğitim programı, aşırı egzersiz stresi nedeniyle sıçan miyokard dokusunda aşırı ECM birikimi ve reaktif miyokardiyal fibrozis ile sonuçlanarak miyokardiyal fonksiyon/yapısal hasara yol açmıştır. Yukarıdaki sonuçlar önceki araştırma bulgularıyla tutarlıdır.
Kronik enflamatuar yanıtın kümülatif etkisi miyokardiyal fibrozisi tetikleyebilir. MAPK ailesinin ana üyesi olan p38 MAPK, transkripsiyonel veya translasyonel düzeyde ilgili genlerin ifadesini veya protein sentezini düzenleyebilir ve inflamasyon ve hücre apoptozu gibi stres yanıtlarında önemli bir rol oynayabilir. Aschar Sobi ve arkadaşları, farelerde 6 haftalık yüksek yoğunluklu egzersiz eğitiminden sonra, p38 MAPK ifadesinin arttığını, fare kulakçıklarında makrofaj infiltrasyonunun ortaya çıktığını, enflamatuar faktörler TNF - α ve IL-1 β ifadesinin arttığını ve miyokardiyal fibrozisin meydana geldiğini bulmuşlardır. Aynı zamanda, p38 MAPK inhibitörleri ile yapılan müdahaleden sonra, egzersize bağlı atriyal fibrilasyon ve fibrozis engellenmiştir. Hızla indüklenebilir bir transkripsiyon faktörü olan NF - κ B, TGF - β 1 ve TNF - α gibi enflamatuar faktörlerin ekspresyonunu düzenleyerek vücudun enflamatuar yanıtında önemli bir rol oynar. Stambe ve arkadaşları, p38 MAPK aktivasyonunun engellenmesinin böbrek dokusunda enflamatuar hasarı etkili bir şekilde önleyebileceğini bulmuştur. TGF - β 1 miyokardiyal fibrozisin ana indükleyicisidir ve aşırı ekspresyonu miyokardiyal dokuda ECM sentezi ve degradasyonu arasındaki dengeyi bozabilir. İlk olarak, insan çekirdeğinde smad komplekslerinin oluşumunu indükler, fibroblastlarda hedef genlerin aktivasyonunu düzenler, kolajen gibi büyük miktarda ECM bileşeni sentezler ve aşırı ECM birikimine yol açar TIMP-1'in ekspresyonunu artırarak ve MMP aktivitesini inhibe ederek ECM degradasyonu azalır. Zerdeçalın çok çeşitli etkileri vardır ve genellikle baharat, gıda katkı maddesi ve bitki olarak kullanılır. Zerdeçaldan elde edilen biyoaktif bir polifenol ekstresi olan kurkumin, esas olarak enflamasyon ve antioksidasyonu inhibe etmede sağlık yararlarına sahiptir. Bu çalışmanın sonuçları, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, model grup sıçanların miyokard dokusundaki p38 MAPK ve p-p38 MAPK/p38 MAPK'nın önemli değişiklikler göstermediğini, ancak yükselme eğilimi gösterdiğini göstermiştir. Bununla birlikte, p-p38 MAPK ve NF - κ B p65'in protein ifadesi önemli ölçüde artmış ve miyokardiyal fibroz faktörü TGF - β 1 ve ilgili enflamatuar faktörlerin içeriği artarak miyokardiyal ECM'nin aşırı birikmesine yol açmıştır; Eğitim sürecinde curcumin ile yapılan müdahaleden sonra, model grupla karşılaştırıldığında, sıçan miyokardında p38 MAPK ve p-p38 MAPK/p38 MAPK'da önemli bir değişiklik olmamıştır, ancak düşüş eğilimi göstermişlerdir. p-p38 MAPK ve NF - κ B p65'in protein ifadesi önemli ölçüde azalmış ve TGF - β 1 ve ilgili enflamatuar faktörlerin içeriği buna bağlı olarak azalmıştır. Miyokardiyal ECM birikimi hafifletilmiş; aynı zamanda kardiyak fonksiyon, doku morfolojisi ve ultrastrüktür etkili bir şekilde iyileştirilmiştir. Topcu Tarladacalisir ve arkadaşları, ülseratif kolit modeli sıçanlarda curcumin ile müdahaleden sonra p38 MAPK fosforilasyon seviyesinin azaldığını, MAPK'ların immün yanıt özelliklerinin geri kazanıldığını ve inflamasyon ve lipid peroksidasyonunun hafiflediğini bulmuşlardır. Önceki araştırmalarımız, curcuminin sıçanlarda aşırı egzersiz stresinin neden olduğu renal enflamatuar yanıtı etkili bir şekilde inhibe edebildiğini, TGF - β 1 gibi pro-enflamatuar faktörlerin seviyelerini aşağı doğru düzenleyebildiğini ve ECM sentezi ile yıkımı arasındaki dengeyi yeniden sağlayabildiğini doğrulamıştır. Özetle, uzun süreli yüksek yoğunluklu antrenman sırasında kurkumin takviyesi, egzersize bağlı miyokardiyal fibrozisin oluşumunu ve gelişimini etkili bir şekilde engelleyebilir. Bunun olası mekanizması, kurkuminin miyokard dokusunda p38 MAPK'nın aşırı aktivasyonunu inhibe etmesi, NF - κ B p65'in protein ekspresyonunu aşağı regüle etmesi, miyokardiyal fibrozu indükleyen özellikle TGF - β 1 olmak üzere enflamatuar faktörlerin sentezini ve salgılanmasını azaltması, ECM sentezi ve yıkımı arasındaki dengeyi iyileştirmesi ve miyokardiyal fibrozu hafifletmesidir.
Buradan, kurkuminin p38 MAPK/NF - κ B sinyal yolunu düzenleyerek uzun süreli ve yüksek yoğunluklu egzersiz sıçanlarında miyokarditin enflamatuar yanıtını etkili bir şekilde inhibe edebileceği, miyokardiyal fibrozu hafifletebileceği ve kardiyak yapıyı/fonksiyonu koruyabileceği görülebilir.