Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı mekanizması üzerine ağ farmakolojisi ve moleküler kenetlenmeye dayalı çalışma
Nüfusun yaşlanması bugün Çin'in ve dünyanın karşı karşıya olduğu zor bir sorundur. Yaşlanan nüfus, sadece yaşa uygun işgücünün azalmasına ve ülke ve aileler için yaşlı bakım yükünün artmasına neden olmakla kalmayıp, aynı zamanda bir dizi sağlık sorununu da beraberinde getirmektedir. Araştırmalar, yaşlanmanın kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar, diyabet, kanser, nörodejeneratif hastalıklar gibi birçok karmaşık hastalık için bir risk faktörü olduğunu doğrulamıştır. Yaşlanma önlenemese de kalori kısıtlaması, genetik manipülasyon ve ilaç müdahalesi gibi yöntemlerle geciktirilebilir. Daha da önemlisi, yaşlanmayı geciktirmek sadece vücudun ömrünü uzatmakla kalmaz, aynı zamanda sağlık durumunu da önemli ölçüde iyileştirir. Örneğin, çoğu kronik hastalıkta, gıda alımının sınırlandırılması semptomların şiddetini etkili bir şekilde azaltabilir; Metformin ve rapamisinin birçok model organizmada yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar, metformin ve rapamisinin uygun miktarda alınmasının birçok kanserin oluşumunu önleyebileceğini ve nörodejeneratif hastalıkların görülme oranını azaltabileceğini göstermektedir. Bu nedenle yaşlanmayı geciktirmek, yaşa bağlı hastalıkların görülme sıklığını azaltmak için etkili yöntemlerden biridir.
Geleneksel Çin Tıbbı (TCM) her zaman sağlık ve zindeliği vurgulamış, önceden var olan hastalıkları ortaya çıkmadan önce tedavi etmiştir. TCM anti-aging giderek daha fazla ilgi görmektedir. Erigeron breviscapus (Vant.) Hand Mazz. kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar gibi yaşa bağlı hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan geleneksel bir Çin ilacıdır. Aktif bileşenleri esas olarak flavonoidler ve kafeoil bileşikleridir. Araştırmalar, flavonoid bileşen breviscapine'in D-galaktoz kaynaklı yaşlanmaya karşı koyabildiğini, hafıza bozukluğunu ve farelerde anormal karaciğer ve böbrek değişikliklerini iyileştirebildiğini, ancak etki mekanizmasının hala belirsiz olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, Scutellaria baicalensis'teki kafeik asit bileşiklerinin yaşlanmayı geciktirici etkileri olup olmadığına dair henüz bir rapor bulunmamaktadır. Ağ farmakolojisi, reseptör teorisi ve biyolojik ağ teknolojisine dayanan, ilaç etkisini ve etki mekanizmasını kapsamlı bir şekilde açıklayan bir araştırma yöntemidir. Geleneksel Çin tıbbı çoğunlukla ağızdan alınır ve yalnızca kan dolaşımına giren bileşenler hastalıkları tedavi etmek ve sağlığı geliştirmek için etkili bileşenler olabilir. Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı mekanizmasını keşfetmek ve sonraki deneysel araştırmalar için fikir sağlamak amacıyla, bu çalışmada Scutellaria baicalensis'in ağızdan alınan kan bileşenleri elde edilmiş, kan bileşenlerinin yaşlanma karşıtı hedeflerini tahmin etmek için ağ farmakolojisi yöntemleri uygulanmış, hedeflerin biyolojik işlevleri ve etki yolları analiz edilmiş ve moleküler yerleştirme yöntemleri kullanılarak kan bileşenleri ile temel hedefler arasındaki bağlanma etkisi doğrulanmıştır.

Ağ farmakolojisi genellikle araştırma bileşenlerini oral biyoyararlanım (OB) ≥ 30%, yarılanma ömrü (HL) ≥ 4 ve ilaç benzeri (DL) ≥ 0.18 temelinde tarar. Yazar, Scutellaria baicalensis bileşenlerinin bu koşullar altında taranması durumunda, flavonoidlerin ana aktif bileşenleri olan baicalin ve kafeik asidin tamamen dışlandığını tespit etmiştir. Bu durum, bu iki tür bileşenin Scutellaria baicalensis'in ana aktif bileşenleri olduğu yönündeki mevcut anlayışla açıkça tutarsızdır. Geleneksel Çin tıbbı esas olarak ağız yoluyla alınır ve ağız yoluyla uygulamadan sonra kan dolaşımına emilen bileşenler geleneksel Çin tıbbının aktif bileşenleri olabilir. Bu nedenle, serum farmakokimyası yaklaşımını takip eden bu çalışma, ağ farmakolojisi araştırmasının konusu olarak Scutellaria baicalensis'te bulunan ve oral yolla kan dolaşımına emilebildiği bildirilen bileşenlere odaklanmıştır. Bu çalışma, 13 flavonoid, 11 kafeoil bileşiği ve 6 diğer bileşik dahil olmak üzere Scutellaria baicalensis'in ağızdan alınan 30 kan bileşenini 37 yaşlanma hedefi üzerindeki etkilerini tahmin ederek elde etmiştir. Bu 37 hedef temel olarak yaşlanma ve tümör regülasyonu gibi biyolojik süreçleri ve yolları içermektedir ki bu da "tümörler ve yaşlanmanın yakından ilişkili olduğu ve yaşlanmanın tümörler için en büyük risk faktörü olduğu" anlayışıyla tutarlıdır. Araştırmalar, yaşla birlikte DNA hasarı ve mutasyonların arttığını ve bunun da kanser riskinde artışa yol açtığını göstermiştir. Ayrıca, yaşlanmanın neden olduğu dolaşım sistemi, endokrin sistem ve bağışıklık sistemindeki değişiklikler de kanser insidansında artışa yol açabilir. PPI ağ analizi, TP53, AKT1, RB1, RHAS, HDAC1 ve STRT1'in Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı potansiyel anahtar hedefleri olduğunu göstermektedir. Tümör proteini P53 (TP53), tümör oluşumunu ve yaşlanma süreçlerini düzenleyen bir tümör baskılayıcı proteindir. TP53'ün aşırı ekspresyonu hücresel yaşlanmayı indükleyebilir ve farelerde P53'ün anormal aktivasyonu tümör insidansını azaltır, ancak aynı zamanda farelerde erken yaşlanmaya yol açar. Daha ileri araştırmalar, P53'ün yüksek ekspresyonunun ve normal regülasyonunun, erken yaşlanmaya ve yaşam süresinin kısalmasına yol açmadan vücudun tümörlere karşı toleransını artırabileceğini bulmuştur. AKT1 bir serin/treonin protein kinazdır. AKT1 aktivitesinin engellenmesi, erkek ömrünün 8% ve kadın ömrünün 15% uzadığı AKT1 eksikliği olan farelerde (AKTG1+/-) olduğu gibi yaşam süresini uzatabilir. Retinoblastoma geni 1 (RB1) bir tümör baskılayıcı gendir. Yaşlanma düzenlemesi açısından, RB1 esas olarak tümör baskılayıcı genin P16 yolu aracılığıyla hücre yaşlanmasını indükler. Harvey fare sarkomu virüsü onkogeni (HRAS), RAS onkogen ailesinin bir üyesidir. HRAS'ın aşırı ekspresyonu hücresel yaşlanmayı indükleyebilir ve RAS yolağının insülin/insülin benzeri büyüme faktörü ile birlikte nematodların gelişimini ve yaşlanmasını etkilediği gösterilmiştir. Histon deasetilaz 1 (HDAC1) gelişim, transkripsiyonel düzenleme ve hücre döngüsü ilerlemesinde önemli bir rol oynar. HDAC1'in aşırı ekspresyonu hücresel yaşlanmayı indükleyebilir. Meyve sineklerinde HDAC1'in homologu Rpd3'ün mutasyona uğratılması, erkek meyve sineklerinin ömrünü 33% ve dişi meyve sineklerinin ömrünü 52% uzatır. STRT1, aktivasyonu yaşlanmayı geciktirebilen ve uzun ömürlülüğü teşvik edebilen NAD + bağımlı bir deasetilazdır. STRT1'in özellikle fare beyninde aşırı ekspresyonu dişi ömrünü 16% ve erkek ömrünü 9% uzatır. Bu nedenle, Scutellaria baicalensis bu hedeflere etki ederek yaşlanmayı düzenleyebilir.
Kan bileşenleri hedef ağının analizi, flavonoidlerin Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı özelliklerinde önemli aktif bileşenler olduğunu göstermiştir; Moleküler yerleştirme, flavonoidlerin dört potansiyel anahtar hedefe, TP53, AKT1, HDAC1 ve SIRT1'e bağlanma skorlarının eşikten daha yüksek olduğunu göstermiştir, bu da flavonoidlerin Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı özelliklerinde potansiyel aktif bileşenler olduğunu düşündürmektedir. Farklı olarak, ağ analizi, kafeoil bileşiklerinin Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı etkisinde anahtar bileşenler olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, moleküler yerleştirme analizi, kafeik asit ve ferulik asit hariç, 11 kafeoil bileşiğinin TP53, AKT1, HDAC1 ve SIRT1 için eşikten daha yüksek bağlanma skorlarına sahip olduğunu ve genel olarak flavonoidlerden bile daha yüksek olduğunu göstermiştir. Analizin nedeni, şu anda kafeik asit bileşikleri üzerinde çok fazla araştırma yapılmaması ve hedef tahmin veritabanında yer alan bu tür bileşenlere benzer yapılara sahip az sayıda bileşik olması veya bu tür bileşenlerin doğrulanmış hedefleri hakkında sınırlı bilgi olması ve bunun da az sayıda tahmin edilen hedefle sonuçlanması olabilir. Scutellaria baicalensis'in öngörülen 777 hedefi arasında, 13 flavonoid bileşenin her biri için öngörülen ortalama hedef sayısı 102 iken, 11 kafeik asit bileşeninin her biri için öngörülen ortalama hedef sayısı sadece 26'dır. Literatür araştırması sayesinde, flavonoidler ve kafeik asit bileşikleri Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı ana aktif bileşenleri olabilir ve TP53, AKT1, HDAC1 ve SIRT1 gibi hedefler aracılığıyla yaşlanma karşıtı etkiler gösterebilir. Aslında, bu iki tür bileşenden bazılarının yaşam testleri yoluyla yaşlanma karşıtı etkileri olduğu kanıtlanmıştır ve bazı bileşenlerin yaşlanma karşıtı mekanizmaları bu çalışmanın öngörülen sonuçlarıyla tutarlıdır. Nematodların yaşam süresi deneyinde quercetin, baicalein, kaempferol, klorojenik asit, 5-CQA, 4-CQA, 1,3-DCQA ve 1,5-DCQA'nın nematodların ortalama yaşam süresini sırasıyla 18,0%, 45,0%, 10%, 20,1%, 12,1%, 15,2%, 12,5% ve 8,0% uzattığı bulunmuştur. Bunlar arasında literatür, klorojenik asidin AKT1 aktivitesini inhibe ederek nematodların ömrünü uzattığını doğrulamıştır; bu da AKT1'in Scutellaria baicalensis'te yaşlanma karşıtı önemli bir hedef olduğu ve klorojenik asidin AKT1 ile iyi bir bağlanma etkisine sahip olduğu yönündeki bu çalışmanın sonuçlarıyla tutarlıdır. Yukarıdaki raporlar bu çalışmanın sonuçlarını desteklemekte ve bu çalışmanın bulgularının belirli bir güvenilirlik düzeyine sahip olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, araştırma sonuçlarında bileşenlerin yaşlanma karşıtı etkisini doğrulamak için şu anda net bir deneysel kanıt yoktur ve doğrulama için öngörülen sonuçlara göre ilgili deneyler tasarlanabilir.
Özetle, bu çalışma araştırma nesnesi olarak Scutellaria baicalensis'teki kan bileşenlerinin oral emilimine odaklanmaktadır. Scutellaria baicalensis'in potansiyel yaşlanma karşıtı hedefleri ve yolları ağ farmakolojisi yöntemleriyle analiz edilmiş ve bu kan bileşenlerinin ana potansiyel hedeflere bağlanma yeteneği moleküler yerleştirme ile doğrulanmıştır. Araştırma sonuçları, flavonoidlerin ve kafeik asit bileşenlerinin Scutellaria baicalensis'in yaşlanma karşıtı potansiyel aktif bileşenleri olduğunu ve TP53, AKT1, HDAC1, SIRT1 gibi hedeflere etki ederek ve yaşlanma ve tümörler gibi ilgili biyolojik süreçleri ve yolları düzenleyerek yaşlanma karşıtı etkiler gösterebileceğini göstermiştir. Araştırma sonuçları, sonraki deneysel doğrulamalar için fikirler sunmaktadır.