Undersøgelse af Scutellaria baicalensis' anti-aging-mekanisme baseret på netværksfarmakologi og molekylær docking
Befolkningens aldring er et vanskeligt problem, som Kina og verden står over for i dag. Den aldrende befolkning medfører ikke kun et fald i den alderssvarende arbejdsstyrke og en stigning i byrden af ældrepleje for landet og familierne, men medfører også en række sundhedsproblemer. Forskning har bekræftet, at aldring er en risikofaktor for mange komplekse sygdomme, som f.eks. hjerte-kar-sygdomme og cerebrovaskulære sygdomme, diabetes, kræft, neurodegenerative sygdomme osv. Selv om aldring ikke kan forhindres, kan den forsinkes ved hjælp af metoder som kaloriebegrænsning, genetisk manipulation og medicinsk intervention. Endnu vigtigere er det, at forsinkelse af aldring ikke kun forlænger kroppens levetid, men også forbedrer dens sundhedstilstand betydeligt. Ved de fleste kroniske sygdomme kan en begrænsning af fødeindtaget f.eks. effektivt reducere symptomernes sværhedsgrad; Metformin og rapamycin har vist sig at forlænge levetiden i mange modelorganismer. Epidemiologiske undersøgelser viser, at indtagelse af metformin og rapamycin i en passende mængde kan forhindre forekomsten af mange kræftformer og reducere forekomsten af neurodegenerative sygdomme. Derfor er forsinkelse af aldring en af de effektive metoder til at reducere forekomsten af aldersrelaterede sygdomme.
Traditionel kinesisk medicin (TCM) har altid lagt vægt på sundhed og velvære og på at behandle eksisterende sygdomme, før de opstår. TCM anti-aging har fået stigende opmærksomhed. Erigeron breviscapus (Vant.) Hand Mazz. er en almindeligt anvendt traditionel kinesisk medicin til behandling af aldersrelaterede sygdomme som f.eks. hjerte-kar-sygdomme og cerebrovaskulære sygdomme. De aktive ingredienser er hovedsageligt flavonoider og caffeoylforbindelser. Forskning har vist, at flavonoidkomponenten breviscapin kan modvirke D-galactose-induceret aldring, forbedre hukommelsessvigt og unormale lever- og nyreforandringer hos mus, men dens virkningsmekanisme er stadig uklar. Der er dog i øjeblikket ingen rapporter om, hvorvidt koffeinsyreforbindelserne i Scutellaria baicalensis har anti-aldringseffekter. Netværksfarmakologi er en forskningsmetode baseret på receptorteori og biologisk netværksteknologi, der grundigt belyser lægemidlets virkning og dets virkningsmekanisme. Traditionel kinesisk medicin indtages hovedsageligt oralt, og kun de komponenter, der kommer ind i blodbanen, kan være effektive ingredienser til behandling af sygdomme og fremme af sundhed. For at udforske anti-aging-mekanismen i Scutellaria baicalensis og give ideer til efterfølgende eksperimentel forskning, hentede denne undersøgelse de oralt administrerede blodkomponenter i Scutellaria baicalensis, anvendte netværksfarmakologimetoder til at forudsige anti-aging-målene for blodkomponenterne, analyserede de biologiske funktioner og handlingsveje for målene og verificerede bindingseffekten mellem blodkomponenterne og de vigtigste mål ved hjælp af molekylære docking-metoder.

Netværksfarmakologi screener ofte forskningskomponenter baseret på oral biotilgængelighed (OB) ≥ 30%, halveringstid (HL) ≥ 4 og drug like (DL) ≥ 0,18. Forfatteren fandt, at hvis ingredienserne i Scutellaria baicalensis blev screenet under disse forhold, blev de vigtigste aktive komponenter i flavonoider, baicalin og koffeinsyre, helt udelukket. Det er naturligvis ikke i overensstemmelse med den nuværende opfattelse af, at disse to typer komponenter er de vigtigste aktive komponenter i Scutellaria baicalensis. Traditionel kinesisk medicin indtages hovedsageligt oralt, og de komponenter, der absorberes i blodbanen efter oral indtagelse, kan være de aktive ingredienser i traditionel kinesisk medicin. Med udgangspunkt i serumfarmakokemi fokuserede denne undersøgelse derfor på de komponenter i Scutellaria baicalensis, som er blevet rapporteret at kunne optages i blodbanen efter oral indtagelse, som genstand for netværksfarmakologisk forskning. Denne undersøgelse fandt 30 oralt indgivne blodkomponenter fra Scutellaria baicalensis, herunder 13 flavonoider, 11 caffeoylforbindelser og 6 andre forbindelser, og forudsagde deres virkning på 37 aldringsmål. Disse 37 mål involverer hovedsageligt biologiske processer og veje som aldring og tumorregulering, hvilket er i overensstemmelse med forståelsen af, at "tumorer og aldring er tæt forbundne, og aldring er den største risikofaktor for tumorer". Forskning har vist, at DNA-skader og mutationer øges med alderen, hvilket fører til en øget risiko for kræft. Derudover kan ændringer i kredsløbssystemet, det endokrine system og immunsystemet forårsaget af aldring også føre til en stigning i kræftforekomsten. PPI-netværksanalyse viser, at TP53, AKT1, RB1, RHAS, HDAC1 og STRT1 er potentielle nøglemål for anti-aldring af Scutellaria baicalensis. Tumorproteinet P53 (TP53) er et tumorundertrykkende protein, der regulerer tumorigenese og aldringsprocesser. Overekspression af TP53 kan fremkalde cellulær aldring, og unormal aktivering af P53 i mus reducerer tumorforekomsten, men fører også til for tidlig aldring i mus. Yderligere forskning har vist, at et højt udtryk og normal regulering af P53 kan forbedre kroppens tolerance over for tumorer uden at føre til for tidlig aldring og forkortet levetid. AKT1 er en serin/threonin-proteinkinase. Hæmning af AKT1-aktiviteten kan forlænge levetiden, f.eks. i AKT1-defekte mus (AKTG1+/-), hvor mænds levetid forlænges med 8% og kvinders levetid forlænges med 15%. Retinoblastomgen 1 (RB1) er et tumorundertrykkende gen. Med hensyn til aldringsregulering inducerer RB1 hovedsageligt cellealdring gennem tumorundertrykkergenets P16-vej. Harvey mouse sarcoma virus oncogene (HRAS) er medlem af RAS onkogenfamilien. Overekspression af HRAS kan fremkalde cellulær aldring, og det har vist sig, at RAS-vejen sammen med insulin/insulinlignende vækstfaktor påvirker udvikling og aldring af nematoder. Histon deacetylase 1 (HDAC1) spiller en vigtig rolle i udvikling, transkriptionsregulering og cellecyklusprogression. Overekspression af HDAC1 kan fremkalde cellulær aldring. Ved at mutere HDAC1's homolog Rpd3 i bananfluer forlænges levetiden for han-bananfluer med 33% og for hun-bananfluer med 52%. STRT1 er en NAD+-afhængig deacetylase, hvis aktivering kan forsinke aldring og fremme lang levetid. Overekspression af STRT1 specifikt i musehjernen forlænger kvinders levetid med 16% og mænds levetid med 9%. Derfor kan Scutellaria baicalensis regulere aldring ved at virke på disse mål.
Analyse af blodkomponenternes målnetværk viste, at flavonoider er vigtige aktive ingredienser i Scutellaria baicalensis' anti-aldringsegenskaber; Molekylær docking viste, at flavonoidernes bindingsscore til fire potentielle nøglemål, TP53, AKT1, HDAC1 og SIRT1, var højere end tærsklen, hvilket yderligere tyder på, at flavonoider er potentielle aktive ingredienser i Scutellaria baicalensis' anti-aldringsegenskaber. På en anden måde viste netværksanalysen, at caffeoylforbindelser ikke var nøglekomponenter i Scutellaria baicalensis' anti-aldringseffekt. En molekylær dockinganalyse viste dog, at 11 caffeoylforbindelser, bortset fra caffeinsyre og ferulinsyre, havde bindingsscorer, der var højere end tærsklen for TP53, AKT1, HDAC1 og SIRT1, og generelt var endnu højere end flavonoider. Årsagen til analysen kan være, at der ikke er meget forskning i koffeinsyreforbindelser på nuværende tidspunkt, og der er få forbindelser med lignende strukturer som denne type komponent, der er inkluderet i målforudsigelsesdatabasen, eller der er begrænset information om de validerede mål for denne type komponent, hvilket resulterer i et lille antal forudsagte mål. Blandt de 777 forudsagte mål for Scutellaria baicalensis var det gennemsnitlige antal forudsagte mål for hver af de 13 flavonoidkomponenter 102, mens det gennemsnitlige antal forudsagte mål for hver af de 11 koffeinsyrekomponenter kun var 26. Ifølge litteraturen kan flavonoider og koffeinsyreforbindelser være de vigtigste aktive ingredienser i Scutellaria baicalensis til anti-aging og kan udøve anti-aging-effekter gennem mål som TP53, AKT1, HDAC1 og SIRT1. Faktisk har nogle af disse to typer ingredienser vist sig at have anti-aldringseffekter gennem livstest, og anti-aldringsmekanismerne for nogle ingredienser er i overensstemmelse med de forudsagte resultater af denne undersøgelse. Levetidseksperimentet med nematoder viste, at quercetin, baicalein, kaempferol, klorogensyre, 5-CQA, 4-CQA, 1,3-DCQA og 1,5-DCQA forlængede nematoders gennemsnitlige levetid med henholdsvis 18,0%, 45,0%, 10%, 20,1%, 12,1%, 15,2%, 12,5% og 8,0%. Blandt dem har litteraturen bekræftet, at klorogensyre forlænger nematodernes levetid ved at hæmme AKT1-aktiviteten, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne af denne undersøgelse, at AKT1 er et vigtigt mål for anti-aging i Scutellaria baicalensis, og at klorogensyre har en god bindingseffekt med AKT1. Ovenstående rapporter bekræfter resultaterne af denne undersøgelse, hvilket indikerer, at resultaterne af denne undersøgelse har en vis grad af pålidelighed. Derfor er der i øjeblikket ingen klare eksperimentelle beviser i forskningsresultaterne for at bekræfte ingrediensernes anti-aging effekt, og tilsvarende eksperimenter kan designes baseret på de forudsagte resultater til verifikation.
Sammenfattende fokuserer denne undersøgelse på den orale absorption af blodkomponenter i Scutellaria baicalensis som forskningsobjekt. De potentielle anti-aging-mål og -veje i Scutellaria baicalensis blev analyseret ved hjælp af netværksfarmakologiske metoder, og disse blodkomponenters bindingsevne til de vigtigste potentielle mål blev verificeret ved molekylær docking. Forskningsresultaterne viste, at flavonoider og koffeinsyrekomponenter er de potentielle aktive ingredienser i Scutellaria baicalensis i anti-aldring, som kan udøve anti-aldringseffekter ved at virke på mål som TP53, AKT1, HDAC1, SIRT1 og regulere relaterede biologiske processer og veje som aldring og tumorer. Forskningsresultaterne giver ideer til efterfølgende eksperimentel verifikation.