Kunlun Kar Krizanteminden elde edilen toplam flavonoidlerin küçük hücreli dışı akciğer kanseri üzerindeki terapötik etkisinin ağ farmakolojisi teknolojisi kullanılarak tahmin edilmesi ve ön doğrulama çalışması
Akciğer kanseri dünya çapında en yaygın kanserlerden biridir. Akciğer kanserinin yaklaşık 85%'si küçük hücreli dışı akciğer kanseridir (NSCLC). Akciğer kanseri için başlıca klinik tedaviler cerrahi, kemoterapi, radyasyon tedavisi ve biyolojik tedaviyi içerir. Tam cerrahi rezeksiyon etkili olmakla birlikte, ön koşul hastalığın tıbbi olarak ameliyat edilebilir olması ve uygun şekilde evrelendirilebilmesidir. Kemoterapi ilaçları spesifik olmayan özelliklere sahiptir ve genellikle ciddi toksik yan etkiler üretir. Geleneksel Çin tıbbı, çoklu hedef, çoklu yol ve çoklu etki özellikleri nedeniyle tümörlerin önlenmesi ve tedavisinde benzersiz bir rol oynamıştır. Matrine, genistein, paclitaxel vb. gibi bazı geleneksel Çin tıbbı bileşenlerinin ve ekstraktlarının iyi anti-tümör etkilere sahip olduğu bulunmuştur ve bunlardan bazıları klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Kunlun Snow Chrysanthemum, Coreopsis tinctoria Nutt olarak da bilinir. Modern farmakolojik çalışmalar, Xinjiang Kunlun Kar Krizanteminin polifenoller, flavonoidler ve polisakkaritler gibi çeşitli kimyasal bileşenler açısından zengin olduğunu göstermiştir. Bunlar arasında flavonoidler, kan lipitlerini düşürme, kan şekerini düzenleme ve anti-tümör etkileri gibi önemli farmakolojik etkilere sahiptir. Bununla birlikte, flavonoidlerin bolluğu, çoklu hedefleri ve çoklu etki yolları nedeniyle, hastalıkların tedavisi için moleküler mekanizmalarını incelemede bazı zorluklar vardır.
Ağ farmakolojisi, ilaç hedeflerini ve mekanizmalarını genel düzeyde analiz etmek için çok seviyeli bir "ilaç hedefleri hastalığı" etkileşim ağı oluşturan sistem biyolojisi ve multidisipliner farmakolojiye dayanan bir araştırma yöntemidir. Bu makale, Kunlun krizantem total flavonoidlerinin (KCTF) KHDAK üzerindeki anti-tümör bileşenlerini ve mekanizmalarını analiz etmek için in vitro hücre deneyleri ile birlikte ağ farmakolojisini kullanmakta ve sonraki ilaç geliştirme ve klinik uygulamaları için deneysel kanıtlar sağlamaktadır.

Çeşitli bitkilerde yaygın olarak bulunan flavonoidler, vücuttaki serbest radikalleri etkili bir şekilde ortadan kaldırabilen ve anti-tümör, kan basıncını düşürme ve yaşlanma karşıtı gibi önemli farmakolojik etkilere sahip güçlü antioksidanlardır. Bu çalışmada Kunlun Kar Krizantemindeki toplam flavonoidler HPLC teknolojisi kullanılarak analiz edilmiştir. Sonuçlar, nispeten yüksek flavonoid içeriğinin epigallocatechin gallate, quercetin, luteolin, kateşinler vb. içerdiğini göstermiştir. Çok sayıda araştırma sonucu, kuersetin ve luteolin gibi flavonoidlerin çeşitli katı tümörlere karşı iyi bir anti-tümör aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir. İn vitro hücre deneyleri, Kunlun Kar Krizanteminden elde edilen toplam flavonoidlerin, insan kolon kanseri HCTI16 hücrelerinin ve Caco-2 hücrelerinin çoğalması üzerinde önemli bir inhibitör etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, geleneksel Çin tıbbının çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu sinerjik etkilerinin özellikleri, etki mekanizması üzerine modern araştırmaları zorlaştırmaktadır.
Hopkins, 2007 yılında ilaçlar, hedefler ve hastalıklar arasındaki ilişkiyi bir ağda temsil eden ağ farmakolojisini önermiştir. Ağ farmakolojisinin kullanımı, geleneksel Çin tıbbının bileşenlerini sistematik olarak analiz edebilir, ilaçların ve hastalıkların ortak hedeflerini keşfedebilir ve biyolojik işlevleri ve sinyal yollarını daha fazla analiz edebilir. Bu bütünsel ve sistematik araştırma modeli, geleneksel Çin tıbbının bütünsel teorisiyle tutarlıdır.
Bu çalışmada, KCTF'nin 68 bileşeni TCMSP kullanılarak taranmış ve 27 flavonoid bileşenin 891 hedefi tahmin edilmiştir. NSCLC hedefleri ile kesiştikten sonra, NSCLC'de KCTF müdahalesi için 217 olası hedef elde edildi. Bunlar arasında MAPK1, EGFR, Tp53, Akt, Bax, Bcl-2, Caspase 3 gibi önemli hedefler birden fazla kimyasal bileşenle ilişkilidir ve KCTF'nin aktif bileşenleri arasında yakın bir sinerjik ilişki olduğunu gösterir. NSCLC'de KCTF müdahalesinin mekanizmasını daha fazla analiz etmek için, ikisi arasındaki ilişki bir PPI ağı oluşturularak ve KEGG biyolojik yolakları zenginleştirilerek analiz edilmiştir. Sonuçlar PI3K Akt sinyal yolağı, Bax/Bcl-2 anti apoptotik sinyal yolağı, p53 sinyal yolağı, MAPK sinyal yolağı vb. yolakların KCTF'nin anti-tümör etkisiyle ilişkili olduğunu göstermiştir.
Anti-tümör ilaçlarının ana etki mekanizmaları tümör hücresi apoptozunu indüklemek, hücre döngüsünü inhibe etmek ve göçü baskılamaktır. Araştırmalar, birçok bitki flavonoidinin (kurkumin, antosiyaninler, epigallokateşin gallat, kuersetin vb. gibi) PI3K Akt sinyal yoluna müdahale edebileceğini, doğrudan PI3k'yi inhibe edebileceğini veya PI3K Akt sinyal yolunu bloke edebileceğini, ayrıca aşağı akış efektör moleküllerinin ekspresyonunu düzenleyebileceğini, tümör hücre döngüsünü hızlandırabileceğini, hücre apoptozunu teşvik edebileceğini ve hücre çoğalmasını inhibe ederek anti-tümör etkiler elde edebileceğini göstermiştir. Xiang ve arkadaşları, kuersetinin HeLa hücrelerinde PI3K Akt sinyal yolunda PI3k, Akt ve Bcl-2 ekspresyonunu aşağı regüle ederek, Bax ekspresyonunu yukarı regüle ederek ve G0/G'de hücre döngüsünün durmasına neden olarak apoptozu indüklediğini bulmuşlardır. Osmanthus ekstresi, PI3K Akt sinyal yolağında MMP-2 ve MMP-9 ekspresyonunu inhibe ederek, insan melanom hücrelerinin proliferasyonunu baskılayarak ve apoptozlarını indükleyerek anti-tümör aktivite gösterebilir. Bu çalışmanın hücresel düzeydeki deneysel sonuçları, Chrysanthemum morifolium'dan elde edilen toplam flavonoidlerin A549 hücrelerinin çoğalmasını önemli ölçüde engellediğini, hücre apoptozunu teşvik ettiğini ve hücre göçünü engellediğini göstermiştir. MRNA düzeyinde, Chrysanthemum morifolium'dan elde edilen toplam flavonoidlerin Bax ekspresyonunu arttırdığı ve Bcl-2 ve MMP-2 ekspresyonunu azalttığı doğrulanmıştır. Bax hücrelerde yüksek oranda ifade edildiğinde, hücreler ölüm sinyallerine karşı duyarlıdır ve apoptozu teşvik eder. Bcl-2 yüksek oranda ifade edildiğinde, Bax ile heterodimerler oluşturarak hücre apoptozunu inhibe edebilir. Bu nedenle, hücrelerdeki Bax/Bcl-2 oranı, hücre apoptozunun hassasiyetini belirlemede önemli bir rol oynar. Bu nedenle, hücresel düzeyde Western blot doğrulama deneyleri, Scutellaria baicalensis'ten elde edilen toplam flavonoidlerin Bax/Bcl-2 oranını önemli ölçüde artırarak A549 hücrelerinde apoptozu teşvik ettiğini göstermiştir. Ağ farmakolojisi analizinin sonuçlarına dayanarak, Scutellaria baicalensis'ten elde edilen toplam flavonoidler, birden fazla hedef ve yolak aracılığıyla NSCLC'ye müdahale edebilir ve anti-tümör aktivitesi, apoptoz genleri Bax ve Bcl-2'nin ekspresyonu ile ilişkili olabilir.
Bu makalede, Chrysanthemum morifolium'dan elde edilen toplam flavonoid ekstraktının A549 hücreleri üzerindeki anti-tümör etkisi hücresel düzeyde gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, makro gözenekli reçine ile saflaştırılan toplam flavonoidlerin düşük verimi ve ilacın hücre inhibisyonu üzerindeki yüksek IC50'si nedeniyle, flavonoidlerin verimini artırmak ve ilaç konsantrasyonunu azaltmak için in vivo hayvan deneyleri için saflaştırma yöntemi optimize edilecektir. Ağ farmakolojisi analizinin sonuçları ile birlikte, anti-tümör etkisinin moleküler mekanizması daha fazla incelenecektir.