Predicción del efecto terapéutico de los flavonoides totales del crisantemo de las nieves de Kunlun en el cáncer de pulmón de células no pequeñas mediante la tecnología de farmacología en red y estudio de validación preliminar.
El cáncer de pulmón es uno de los más frecuentes en todo el mundo. Alrededor del 85% del cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los principales tratamientos clínicos del cáncer de pulmón incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia y terapia biológica. Aunque la resección quirúrgica completa es eficaz, el requisito previo es que la enfermedad sea médicamente operable y pueda estadificarse adecuadamente. Los fármacos quimioterápicos tienen propiedades inespecíficas y suelen producir efectos secundarios tóxicos graves. La medicina tradicional china ha desempeñado un papel único en la prevención y el tratamiento de tumores debido a sus propiedades multiobjetivo, multivía y multiefecto. Se ha descubierto que varios ingredientes de la medicina tradicional china y sus extractos tienen buenos efectos antitumorales, como la matrina, la genisteína, el paclitaxel, etc., algunos de los cuales se han utilizado ampliamente en la práctica clínica. El crisantemo de las nieves de Kunlun también se conoce como Coreopsis tinctoria Nutt. Estudios farmacológicos modernos han demostrado que el crisantemo de las nieves de Xinjiang Kunlun es rico en diversos componentes químicos como polifenoles, flavonoides y polisacáridos. Entre ellos, los flavonoides tienen importantes efectos farmacológicos, como la reducción de los lípidos en sangre, la regulación del azúcar en sangre y efectos antitumorales. Sin embargo, debido a la abundancia de flavonoides, las múltiples dianas y las múltiples vías de acción, existen ciertas dificultades a la hora de estudiar sus mecanismos moleculares para el tratamiento de enfermedades.
La farmacología de redes es un método de investigación basado en la biología de sistemas y la farmacología multidisciplinar, que construye una red de interacción multinivel de "fármacos diana de enfermedades" para analizar las dianas y los mecanismos de los fármacos a nivel global. Este artículo utiliza la farmacología de redes combinada con experimentos celulares in vitro para analizar los componentes y mecanismos antitumorales de los flavonoides totales del crisantemo de Kunlun (KCTF) en el CPNM, aportando pruebas experimentales para su posterior desarrollo farmacológico y aplicación clínica.

Los flavonoides, ampliamente presentes en diversas plantas, son potentes antioxidantes que pueden eliminar eficazmente los radicales libres del organismo y tienen importantes efectos farmacológicos, como antitumorales, reductores de la presión arterial y antienvejecimiento. En este estudio se analizaron los flavonoides totales del crisantemo de las nieves de Kunlun mediante tecnología HPLC. Los resultados mostraron que el contenido relativamente alto de flavonoides incluía galato de epigalocatequina, quercetina, luteolina, catequinas, etc. Numerosas investigaciones han demostrado que los flavonoides como la quercetina y la luteolina tienen una buena actividad antitumoral contra diversos tumores sólidos. Los experimentos celulares in vitro han demostrado que los flavonoides totales del crisantemo de las nieves de Kunlun tienen un efecto inhibidor significativo sobre la proliferación de las células HCTI16 de cáncer de colon humano y las células Caco-2. Sin embargo, las características de los efectos sinérgicos multicomponente, multiobjetivo y multivía de la medicina tradicional china dificultan la investigación moderna de su mecanismo de acción.
En 2007, Hopkins propuso la farmacología de redes, que representa la relación entre fármacos, dianas y enfermedades en una red. El uso de la farmacología de redes permite analizar sistemáticamente los componentes de la medicina tradicional china, explorar las dianas comunes de fármacos y enfermedades, y profundizar en el análisis de las funciones biológicas y las vías de señalización. Este modelo de investigación holístico y sistemático es coherente con la teoría holística de la medicina tradicional china.
En este estudio, se examinaron 68 componentes de KCTF mediante TCMSP y se predijeron 891 dianas de 27 componentes flavonoides. Tras cruzarlos con las dianas del CPNM, se obtuvieron 217 posibles dianas para la intervención del KCTF en el CPNM. Entre ellas, dianas importantes como MAPK1, EGFR, Tp53, Akt, Bax, Bcl-2, Caspasa 3 están relacionadas con múltiples componentes químicos, lo que indica una estrecha relación sinérgica entre los ingredientes activos de KCTF. Para seguir analizando el mecanismo de intervención de KCTF en el CPNM, se analizó la relación entre ambos mediante la construcción de una red PPI y el enriquecimiento de las vías biológicas KEGG. Los resultados mostraron que la vía de señalización PI3K Akt, la vía de señalización antiapoptótica Bax/Bcl-2, la vía de señalización p53, la vía de señalización MAPK, etc. estaban relacionadas con el efecto antitumoral de KCTF.
Los principales mecanismos de acción de los fármacos antitumorales son la inducción de la apoptosis de las células tumorales, la inhibición del ciclo celular y la supresión de la migración. Las investigaciones han demostrado que muchos flavonoides vegetales (como la curcumina, las antocianinas, el galato de epigalocatequina, la quercetina, etc.) pueden interferir con la vía de señalización PI3K Akt, inhibir directamente PI3k o bloquear la vía de señalización PI3K Akt, regular además la expresión de moléculas efectoras descendentes, acelerar el ciclo celular tumoral, promover la apoptosis celular e inhibir la proliferación celular, logrando efectos antitumorales. Xiang et al. descubrieron que la quercetina induce la apoptosis en células HeLa mediante la regulación a la baja de la expresión de PI3k, Akt y Bcl-2 en la vía de señalización PI3K Akt, la regulación al alza de la expresión de Bax y la detención del ciclo celular en G0/G. El extracto de Osmanthus puede ejercer una actividad antitumoral inhibiendo la expresión de MMP-2 y MMP-9 en la vía de señalización PI3K Akt, suprimiendo la proliferación de células de melanoma humano e induciendo su apoptosis. Los resultados experimentales a nivel celular de este estudio mostraron que los flavonoides totales de Chrysanthemum morifolium inhibieron significativamente la proliferación de las células A549, promovieron la apoptosis celular e inhibieron la migración celular. A nivel del ARNm, se verificó que los flavonoides totales de Chrysanthemum morifolium aumentaban la expresión de Bax y disminuían la expresión de Bcl-2 y MMP-2. Cuando Bax se expresa altamente en las células, la expresión de Bcl-2 y MMP-2 disminuye. Cuando Bax está altamente expresado en las células, éstas son sensibles a las señales de muerte y promueven la apoptosis. Cuando Bcl-2 está altamente expresado, puede formar heterodímeros con Bax, inhibiendo la apoptosis celular. Por lo tanto, la proporción de Bax/Bcl-2 en las células desempeña un papel importante en la determinación de la sensibilidad de la apoptosis celular. Por lo tanto, los experimentos de validación Western blot a nivel celular mostraron que los flavonoides totales de Scutellaria baicalensis aumentaron significativamente la proporción de Bax/Bcl-2, promoviendo la apoptosis en las células A549. Según los resultados del análisis farmacológico en red, los flavonoides totales de Scutellaria baicalensis pueden intervenir en el CPNM a través de múltiples dianas y vías, y su actividad antitumoral puede estar relacionada con la expresión de los genes de la apoptosis Bax y Bcl-2.
En este artículo se observó el efecto antitumoral del extracto total de flavonoides de Chrysanthemum morifolium sobre las células A549 a nivel celular. Sin embargo, debido al bajo rendimiento de los flavonoides totales purificados mediante resina macroporosa y al elevado IC50 del fármaco en la inhibición celular, se optimizará el método de purificación para los experimentos in vivo con animales con el fin de aumentar el rendimiento de los flavonoides y reducir la concentración del fármaco. En combinación con los resultados del análisis de farmacología de red, se seguirá estudiando el mecanismo molecular de su efecto antitumoral.